・６８・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ．２０１５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．１ ２６ Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｓ－Ｚｏｕ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｃｙｔ０ｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ２００９，３：２６９—２８２． ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ３５ Ｏｅｈｉ Ｍ，Ｏｈｄａｎ Ｈ．Ｍｉｔｓｕｔａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｖｅｒ ＮＫ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５３：７３—８５． ＴＲＡＩＬ ａｒｅ ｔｏｘｉｃ ａｇａｉｎｓｔ ｓｅｌｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２７ Ｔｊｗａ ＥＴ，Ｖａｎ Ｏｏｒｄ ＧＷ，Ｈｅｇｍａｎｓ ＪＰ，ｅｔ ａｋ Ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ２００４，３９：１３２１－１３３１． ｉｍｐｒｏｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ３６ Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｗｅｉ Ｈ，Ｓｕｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．？Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２ｌ】ａ ｑ，５４：２０９—２１８． ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ＮＫＧ２Ｄ－ｌｉｇａｎｄ ２８ Ｂｏｎｏｒｉｎｏ Ｐ，Ｒａｍｚａｎ Ｍ， Ｃａｍｏｕｓ Ｘ，ｅｔ ａ１．？Ｆｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉＯｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６：７０６—７ １ ５． ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ＮＫ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ３７ Ｙｏｎｇ Ｚｏｕ，Ｔａｏ Ｃｈｅｎ，Ｍｅｉｆａｎｇ Ｈａｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ａｎｄ Ｃ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５ １：４５８—４６７． ＮＫ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｆａｓ／Ｆａｓ Ｌｉｇａｎｄ ａｎｄ ＮＫＧ２Ｄ／ＮＫＧ２Ｄ Ｌｉｇａｎｄ ２９ Ｊｕ Ｙ，Ｈｏｕ Ｎ，Ｍｅｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ—ａｎｄ ｍｕｃｉｎ— Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ—Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ３（Ｔｉｍ－３）ｍｅｄｉａｔｅｓ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８４：４６６－４７５． ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０ １ ０，５２：３２２—３２９． ３８ Ｍｏｒｓｉｃａ Ｇ，Ｔａｓｃａ Ｓ，Ｂｉｓｗａｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ－ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ３０ Ｔａｎｇ‘ＫＦ，Ｃｈｅｎ Ｍ，Ｘｉｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ＨＩＶ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ＨＩＶ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｅｖｅｒｅ ｆｅｐ｜ｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ＲＮＡ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＩＣＡ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｓｃａｎｄ．ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，６２： ｉｎ ＨｅｐＧ２．２．１ ５ ｃｅｌｌｓ．Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１ ９８：２７ ３２． ３１８ ３２４． ３ １ Ｍａｒｔｉｎｅｔ Ｊ，Ｄｕｆｅｕ—Ｄｕｃｈｅｓｎｅ Ｔ，Ｂｒｕｄｅｒ Ｃｏｓｔａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｈｅｒｅｄ ３９ Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ Ｊ，Ｆｅｌｄｍａｎｎ Ｇ，Ａｈｌｅｎｓｔｉｅｌ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｆａｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｄｎｓ ｎｆ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ ｃｙｔｏｌｙｔｉｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＢＶ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｇｕｔ，２００６，５５：８６％８７７． ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒｏ１ｏｇｙ，２０１２，１４３：１５８６—１５９６． ４０ Ｍａｖｉｌｉｏ Ｄ。Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｊ，Ｄａｕｃｈｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ３２ Ｗａｇｇｏｎｅｒ ＳＮ，Ｃｏｒｎｂｅｒｇ Ｍ，Ｓｅｌｉｎ ＩｒＫ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｃｔ ＨＩＶ一１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｄｉｃｈｏｔｏｍｏｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｉｒｅｍｉａ ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｎｄ ａｓ ｒｈｅｏｓｔａｔｓ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔ ｃｅｉｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１ ２，４８１：３９４— ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１． ３９８． Ａｃａｄ．Ｓｅｉ．ＵＳＡ，２００３，１００：１５０１ １—１５０１６． ３３ Ｐｅｐｐａ Ｄ，Ｇｉｉ１ ＵＳ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｅａｔｈ ４１ Ｖｉｌａｒｉｎｈｏ Ｓ，Ｏｇａｓａｗａｒａ Ｋ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｎｄｅｒｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ ＮＫ ｃｅｌｌ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＫＧ２Ｄ ｏｎ ＮＫＴ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ．ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１３，２１０：９９ １１４． ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．Ｐｒｏｅ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７， ３４ Ｓａｒｉｎ ＳＫ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ａｌｍｅｉｄａ ＪＡ．ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ—ｏｎ—ｃｈｒｏｎｉｃ １ｉｖｅｒ １０４：１８１８７—１８１９２． ｆａｉｌｕｒｅ： ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ （收稿日期：２０１４－０９—１６） Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ（ＡＰＡＳＬ）．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．Ｉｎｔ， （本文编辑：赖荣陶） ＨＢＶ介导肝细胞癌发生的分子机制研究进展 杨婉 王兆林 武承凤 于晓辉 肝细胞肝癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是最常见的 一、ＨＢＶ基因突变与ＨＣＣ的关系 肿瘤之一，其发病率逐年上升。乙肝和丙肝病毒感染是导致 ＨＢＶ—ＨＣＣ常与ＨＢＶ的基因突变有关。ＨＢＶ基因结构 ＨＣＣ最为关键的因素，但其中的分子机制尚不明确。流行病 独特而精密，由不完全环状双链ＤＮＡ组成，长链约含３２００个 学研究显示，患有ＨＢＶ相关肝细胞癌（ＨＢＶ ｒｅｌａｔｅｄ ＨＣＣ， 碱基（ｂｐ），短链可变。有４个开放的读码框位于长链，分别是 ＨＢＶ＝ＨＣＣ）的人群主要分布在亚洲西北部地区和撒哈拉以南 Ｓ区、Ｃ区、Ｐ区和Ｘ区。已知Ｃ区由前Ｃ基因和Ｃ基因组成， 的非洲，欧洲和北美洲的感染率也在逐年上升，这种上升趋势 基因１８９６位核苷酸是常发生变异的位点之一。Ｐ区是最长的 会持续十年之久＿１］。随着乙肝病毒疫苗的普遍接种以及有效 读码框，编码多种功能蛋白，包括具有反转录活性的ＤＮＡ聚合 的抗病毒药物的广泛应用，ＨＢＶ的感染率明显下降，但是 酶和ＲＮＡ引物酶Ｈ等，参与ＨＢＶ复制。ｘ区编码ＨＢｘ蛋 ＨＢＶ—ＨＣＣ的患病率和死亡率不断攀升，成为不易攻破的世界 白，具有反式激活物作用，可激活ＨＢＶ本身、其他病毒或细胞 性难题，因此，探索ＨＢＶ—ＨＣＣ发生和发展机制十分必要。本 的多种基因，促进ＨＢＶ或其他病毒的复制；Ｓ区又分为前 文就ＨＢＶ与ＨＣＣ发生的分子机制研究进展综述如下。 ｓ１、前Ｓ２及Ｓ三个编码区，分别编码前ｓ１蛋白（ｐｒｅＳ１），前ｓ２ 作者单位：７３ＯＯＯ０甘肃中医学院（２Ｏ１３级硕士研究生）（杨婉、武承凤）；兰州军区兰州总院消化科（杨婉、武承凤、王兆林、于晓辉） 通信作者：于晓辉，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｘｉａｏｈｕｉ５２８＠１２６．ｃｏｍ 肝脏２（】１ ５年１月第２【】卷第１期 蛋白（ｐｒｅＳ２）及ＨＢｓＡｇ蛋白，前ｓ蛋白有很强的免疫原性。基 于以上研究基础，最近又发现了新的突变位点和相关蛋白。 ＨＢＶ基因目前主要可分为Ｂ型和Ｃ型，而Ｃ型的ＨＢＶ 感染与ＨＣＣ的发展密切相关。基于此，有学者ｌ２ 提出在ＨＢＶ 基因Ｃ型的Ｓ区新型密码子１ ８２（ｓＷｌ８２六）的表达与ＨＢＶ感 染相关性肝病的发生与发展密切相关，他们用ＲＴ—ＰＣＲ检测 ＨＢＶ携带者、慢性乙肝、肝纤维化和ＨＣＣ患者血清中的 ｓＷｌ８２呋的ｍＲＮＡ水平，发现ＨＣＣ患者血清中的ｓＷｌ８２女普 遍高于ＨＢＶ携带者、慢性乙肝和肝纤维化患者。在动物实验 中用ｓＷｌ８２六可阻断ｓ蛋白的表达，破坏细胞周期Ｇ１ ｓ的正 常进程，从而抑制抑癌基因ｐ５３一ｐ２１轴的表达水平，通过蛋白 突变等因素的不断增加促进肝细胞癌变。Ｈｏ—Ｓｕｋ Ｍｕｎ等 ］ 研究发现Ｃ型基因的慢性乙肝在前Ｓ２区的新型Ｆ１４１Ｌ突变 会增加ＨＣＣ的风险，其机制可能是Ｆ１４１通过抑制ｐ５３和 ｐ２１，激活细胞周期依赖激酶４（Ｃｙｅｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ， ＣＤＫ４），ＣＤＫ４与细胞周期蛋白Ａ共同促进细胞周期进程，从 而调节肝癌细胞的增殖。而增殖的癌细胞又刺激Ｆ１４１Ｌ突 变，表达大量表面抗原（Ｆ１４１Ｉ，ＬＨＢ），如此形成反馈效应。也 有研究指出，ＨＣＣ患者具有高病毒载量、碱基启动子突变、前ｓ 区的缺失性突变等特点 ］。在前ｓ区的突变群主要集中在Ｃ 端的前Ｓ１和Ｎ端的前Ｓ２，并且环绕着Ｔ、Ｂ淋巴细胞表位。 Ｄｏｎｇ—Ｗｏｎ Ｋｉｍ等 ］研究了ｃ型ＨＢＶ感染者前ｃ区（ｐｒｅＣ／Ｃ） 突变和无突变患者的临床严重程度、肝功能和病毒学指标，认 为Ｃ区的突变是一个非随机行为，它可以同时引起ＨＢｅＡｇ的 突变，而ＨＢｅＡｇ是免疫监视的关键蛋白，因此前ｃ／ｃ区突变 也会严重的影响慢性乙型肝炎的自然进程。在肝细胞炎症发 生的过程中，肝细胞的癌变也随之发生，其机制可能是通过 ＨＢｅＡｇ的突变影响ＣＤ４ Ｔ细胞发生免疫逃避，从而阻止了细 胞介导的Ｔ细胞杀伤功能。 二、ＨＢＶ基因多态性与ＨｃＣ的关系 ＨＢＶ基因单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）是指发生在基因序列中由单个碱基变化 引起的一种ＤＮＡ序列变化，基因组中单核苷酸的置换使得群 体中基因组的某些位点上存在差别，如同等位基因可以有两种 或两种以上的不同核苷酸。一般来说，遗传性状是由基因组上 某一位点的基因决定的，一个基因决定一种性状，因此遗传多 态性的出现实际上是某个位点上可以被多个基因占据，它们即 成为等位基因。ＳＮＰｓ对疾病易感性有重要影响，有助于阐释 因易感性而导致的基因结构差异。Ｓｈｅｎｇｐｉｎｇ Ｌｉ等 运用全 基因组关联研究方法，分析了中国汉族人群中ＨＢＶ—ＨＣＣ的 ＳＮＰ，发现６号染色体短臂６ｐ２１．３２和２１号染色体长臂 ２１ｑ２１．３上分别存在ＤＲＢ１基因序列的ｓＮＰ位点ｒｓ９２７２１０５ 和ｒｓ４５５８０４，提示如果在汉族人群基因中存在该位点，则 ＨＢＶ—ＨＣＣ发生的风险增加。另一个ＳＮＰ研究表明，ｒｓ７４９９ 多态性位于ＣＯＬ１８Ａ１基因的３９一非翻译区域，在该区域的 ＳＮＰｓ可能会干扰微小ＲＮＡ的结合位点，从而抑制ＲＮＡ的转 录，并阻碍蛋白质的合成，与ＨＢＶ—ＨＣＣ有密切联系 ］。然而， ・ ６９・ ＳＮＰｓ也有其相对的保守性，正如Ｘｉａｏｐａｎ ｗｕ等 的研究所 示，在北京和广西人口中ｒｓ２０７０１５０的基因分型近乎一样。同 时有研究提示驱动蛋白家族成员的ＳＮＰｓ与ＨＢＶ－ＨＣＣ也没 有相关性［ ” 。其它与ＨＣＣ关系密切的ＳＮＰｓ还有ＩＬ一６、ＩＬ一 ２７、转录因子７－２、ＳＴＡＴ４和ＨＬＡ—ＤＱ基因、血管内皮生长因 子Ａ、Ｔ细胞免疫球蛋白域和黏蛋白域的分子３及ＩＬ一２８ 等 ”］。 此外，端粒酶的多态性也与ＨＣＣ有关。端粒酶是真核生 物染色体末端的一种特殊结构，是一组重复序列，可保持染色 体的完整性，其长度反映了细胞复制史及复制的潜能。而 Ｓｅｏｋ Ｗｏｎ Ｊｕｎｇ等人 经基因测序发现ＨＢＶ中端粒酶存在多 态性，其多态性位点为ＴＥＰ１基因序列上的ｒｓｌ７１３４４９。如果 ＨＢＶ患者的ＨＢＶ端粒酶带有此种多态性，则极易发展为 ＨＣＣ，此过程有可能是通过改变ＴＥＰＩ基因上某一肽段的缬氨 酸为异亮氨酸，从而降低端粒酶活性发挥致ＨＣＣ的作用，这提 示ＴＥＰ１的多态性位点ｒｓ１７１３４４９与ＨＣＣ的发生和发展相 关。 总之，ＨＢＶ不但受病原体的毒力和环境因素控制，而且受 机体遗传基因及多态性的影响，同一种ＨＢＶ在不同个体所产 生的结果不同，对ＨＢＶ感染者和ＨＢＶ—ＨＣＣ的患者来说，检 测遗传基因多态性可以指导临床的诊断、治疗及预后评估，很 有可能成为临床不可或缺的检查方法之一。 三、ＨＢｘ蛋白表达与ＨＣＣ 乙肝病毒ｘ蛋白（ＨＢｘ）作为一非特异性反式激活因子，经 ｘ基因后激活ＨＢＶ，在ＨＣＣ的发生中起重要作用。不仅 ＨＢｘ自身与ＨＢＶ—ＨＣＣ密切相关，而且通过其它蛋白促 进ＨＣＣ的发生，如Ｚｈａｏ ｗｕ等人１． 的研究发现ＨＢＶ ＨＣＣ患 者血清中脯氨酸域的封闭蛋白１（Ｐｒｏｌｉｎｅ－Ｒｉｃｈ—Ｒｅｇｉｏｎ— Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＡＳＰＰ１）和脯氨酸域的封闭蛋白２ （Ｐｒｏｌｉｎｅ—Ｒｉｃｈ Ｒｅｇｉｏｎ—Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ ２，ＡＳＰＰ２）含量较 高，且甲基化发生频繁，高表达的ＨＢｘ引起ＡＳＰＰ２的甲基化， 但并不引起ＡＳＰＰ１的甲基化，同时ＤＮＡ甲基转移酶１和 ＤＮＡ甲基转移酶３Ａ是ＡＳＳＰ２的启动子，但并不是ＡＳＳＰ１的 启动子，因此ＨＢｘ对ＡＳＰＰ１和ＡＳＰＰ２这两种蛋白甲基化的 不同调节可能是因为缺乏ＡＳＰＰＩ启动子的甲基转移酶，并通 过结合ＡＳＳＰ２启动子上的甲基转移酶而抑制ＡＳＳＰ２的表达， 这在ＨＢＶ—ＨＣＣ中可能发挥着重要的作用。 人类醛氧化还原酶家族１中的成员Ｃ１（Ｈｕｍａｎ ａｌｄｏ—ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｅｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ １，ｍｅｍｂｅｒ Ｃ１，ＡＫＲ１ Ｃ１）与肿瘤的发生有关， ＨＳＵ ＮＹ等人『２”］研究发现在肺癌、肝癌、卵巢癌中ＡＫＲ１Ｃ１高 表达，而ＡＫＲ１Ｃ１的表达是通过ＨＢｘＡｇ激活ＡＫＲ１Ｃ１启动 子来完成的。在此过程中，位于一１２８与一８８之间的启动子区域 至关重要，它们不仅是最小的近端启动子区域，而且是ＨＢｘ调 控ＡＫＲ１Ｃ１的关键区域。同时Ｋａｉ ｌｉ等ｌ２１＿认为核因子一Ｙ是 ＣＣＡＡＴ盒的特殊结合位点，ＨＢｘ激活ＡＫＲ１Ｃ１的启动 子的过程。 Ｌｉｍｉｎ Ｘｉａ等 通过检测ＨＢＶ—ＨＣＣ的组织发现调节螺 ・ ７０ ・ 旋因子１（Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ Ｍ１，ＦｏｘＭ１）高表达，而ＦｏｘＭ１的表达 是ＨＢｘ通过细胞外信号调节激酶一反应元件结合蛋白通路实 现的，同时ＦｏｘＭ１可肿瘤的转移，是预测肿瘤复发和预后 生存的因素。 长链非编码ＲＮＡ（Ｌｏｎｇ Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）涉及 不同的生物进程和癌变过程，它的主要功能是调节没有蛋白编 码能力的基因表达。然而，ＨＢｘＡｇ可与ＩｎｅＲＮＡ结合抑制 ＨＣＣ的发生，即ＨＢｘ通过结合中间丝波形蛋白下调ｌｎｃＲＮＡ 的表达，从而抑制ＨＣＣ肿瘤组织的新陈代谢＿２ 。该研究中还 提示，ｌｎｃＲＮＡｓ往往在肿瘤前期异常表达，它可能与ＨＣＣ早期 的发生有关。 四、ＨＢｃＡｇ蛋白与ＨＣＣ的关系 有研究认为＿２ ］在乙肝病毒介导的肝癌患者中，肿瘤组织 和相邻非肿瘤组织中的乙肝病毒核心抗原（ＨＢｃＡｇ）变化是不 同的，将近有５４个位点呈现出突变多样性，在突变集中区的碱 基替换率非常高，ＨＢｃＡｇ的内部缺失可以达到３４～５９个 氨基酸片段，更重要的是同一个患者的非肿瘤组织中几乎没有 这种突变发生，提示在ＨＢｃＡｇ某些片段的天然突变可能 与ＨＣＣ的发展有关。另外，ＨＢｃＡｇ蛋白的结构的天然张力和 紧张力的平衡也与ＨＣＣ的发生有关。Ｃｒｉｓｐｉｎ Ｇ．等人０ 通过 离子迁移光谱技术和微量热泳技术检测出ＨＢｃＡｇ在稳态、二 聚体、ａ一螺旋这三种结构中转变的折叠机制，而ＨＢｃＡｇ蛋白结 构的紧张力仅存在于二聚体状态中，当突变发生后，通过调整 天然构象（即上述三种结构）的数量释放了ＨＢｃＡｇ结构之间的 天然力，阻止了ＨＢＶ衣壳的形成。这种调节功能可以使 ＨＢｃＡｇ借助不同的结构变换行使不同的功能，如果我们能利 用分子交互技术或者诱导突变技术使天然力和紧张力之间微 妙的平衡关系发生改变，诱导ＨＢｃＡｇ构象突变，则可以使乙肝 病毒的衣壳无法形成，这为抗病毒、减少ＨＣＣ发生也提供了新 思路。 五、ＨＢＶ通过相关信号通路介导ＨＣＣ机制 ＨＢｖ＿ＨＣｃ的信号转导是一个十分复杂的网络结构，参与 这一网络的各种信号途径既又相互作用。Ｈａｉｏｕ ｌｉｕ等 研究发现乙肝表面抗原大型糖蛋白（ＬＨＢ）在ＨＢＶ—ＨＣＣ中优 先表达，它可以加快癌细胞的形成，通过激活蛋白激酶ｃ而激 活酪氨酸／磷脂酰肌醇３激酶／蛋白激酶Ｂ（Ｓｒｃ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）信 号通路，发挥致癌作用。 ＮＯ是重要的第二信使，介导多种自分泌和旁分泌的激素 信号转导。Ｙｏｕｎｇ—Ｈｏ Ｐａｒｋ等 研究了ＨＢｘ蛋白介导ＨＣＣ 机制认为，ＨＢＶ—ＨＣＣ患者肝组织中磷酸化的Ｃ—ｊｕｎ氨基末端 激酶（ＪＮＫ）、细胞周期蛋白Ｄ和ｐ２１的表达水平显著增高，并 有可能激活ＪＮＫ信号通路促进ＨＣＣ的形成，而在此过程中， 诱导型一氧化氮合酶（Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮＯＳ）可 以调节ＪＮＫ的活性，激活ＪＮＫ信号通路后进而激活了ＨＣＣ 原癌基因的转录因子，从而促进ＨＣＣ原癌基因的转录。Ｈｙｅ— Ｊｕｎ Ｓｈｉｎ等人则认为＿２ ，ｉＮＯＳ可以介导ＨＣＣ所致的胰岛素 抵抗现象，抑制酪氨酸蛋白激酶１的活性，影响肝脏的糖代谢 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ．２０１ ５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．１ 功能。如果缺乏ｉＮＯＳ，会通过抑制糖异生酶的基因表达呈现 高血糖状态。该研究为ＨＣＣ所致的糖代谢紊乱提供了新的理 论基础。 Ｎｏｔｈ信号传导途径是由局部细胞间相互作用而产生，对 多种不成熟的细胞分化产生抑制信号，在胚胎发育中起重要作 用。Ｎｏｒｔｈ途径的功能复杂多样，参与造血、Ｔ细胞发育、血管 生成等重要生理过程，并与肿瘤形成密切相关。Ｎｉｒｕｐａｍａ Ｔｒｅｈａｎｐａｔｉ等＿２ 发现，当处于ＨＢＶ感染的急性期时，Ｎｏｔｈ家 族中的Ｎｏｔｈｌ会在ＣＤ８ Ｔ细胞中过量表达，从而促进ＣＤ８ Ｔ细胞分化与激活，启动自身保护性免疫反应，有助于肝脏缓 解严重的感染问题。Ｎｏｒｔｈ１的配体ＨｅＭ在ＣＤ４ Ｔ细胞中 异常表达后会促使ＣＤ４ Ｔ向ＣＤ８ Ｔ细胞转化，但在肝硬化 及ＨＣＣ患者中检测到Ｎｏｔｈｌ低表达，提示在肝硬化及ＨＣＣ 的形成过程中有可能抑制了Ｎｏｔｈ受体介导的免疫反应，使 ＨＢＶ感染的急性期免疫平衡被打破，促进肝炎后肝纤维化以 及ＨＣＣ的发展进程。 六、ＨＢＶ免疫反应失调与ＨＣＣ发生的机制 肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫 应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱 导病毒变异。免疫反应失调是ＨＢＶ发展为ＨＣＣ的关键因 素，Ｔ细胞在免疫功能中发挥重要作用，同时也有许多共刺激 分子参与Ｔ细胞的免疫功能。有学者认为Ｔ细胞的共刺激分 子在一定程度上反映慢性乙型肝炎患者的Ｔ细胞免疫紊乱状 态，因此许多共刺激分子可以作为评价免疫功能的新指标 ３”］。 在适应性免疫中，Ｔｏｌｌ样受体是一类参与非特异性免疫应 答的重要分子，也是连接非特异性免疫应答和特异性免疫应答 的桥梁。ＴＬＲ是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源 于微生物的具有保守结构的分子。由于肿瘤发展过程中可以 产生一些能被ＴＬＲ识别的内源性配体，所以ＴＬＲ在肿瘤免疫 监视中可能发挥了一定作用。ＴＬＲ一９是ＴＬＲ的一个分型，它 通过骨髓分化初级应答（ＭＹＤ８８）通路激活核因子Ｂ（ＮＦ＿ＫＢ）， 发挥免疫作用。ＭＹＤ８８可以激活白介素受体相关蛋白酶１、 肿瘤坏死因子一６和ＮＦ－ Ｂ等信号分子，它们与基因区域 的转录因子结合介导炎症细胞因子的生成。临床研究表明，在 慢性ＨＢＶ患者中，缺乏ＴＬＲ－９会使上述相关因子的激活受到 抑制，从而减弱机体免疫应答和病毒的清除能力＿３ 。同样 ＴＬＲ一２也是Ｔｏｌｌ样受体中的一个分型，它被认为与慢性ＨＢＶ 的前核心区突变相关，并且诱导炎症因子释放，因此血清中的 ＡＬＴ水平升高也与ＴＬＲ一２有关联口 。因此不难推测，如果 ＨＢＶ患者ＴＬＲ一９缺乏，ＴＬＲ一２增加，则会使机体的保护性免 疫反应减弱，炎症反应增强，加速慢性乙型肝炎向ＨＣＣ发展的 进程。 七、分析与展望 ＨＣＣ的发生与多种因素密切联系。随着分子生物学理论 的发展及各种生物学技术的改进，对ＨＢＶ－ＨＣＣ的发生机制有 了更多了解和认识，但是缺乏突破性和实用性。 对于ＨＢＶ基因突变和单核苷酸多态性的研究，缺少系统 肝脏２０１５年１月第２Ｏ卷第１期 且有规律的资料收集，所以在我国，迫切需要建立一个大型的 基因库，从而在这些零星的基因突变及多态性研究中尽可能的 找出规律。ＨＢＶ—ＨＣＣ信号转导机制发生在多个层次，小到细 胞内两个分子的相互作用，大到生态系统中不同种属的作用。 目前肝癌的信号通路已从单一通路发展为多条通路，所以这种 复杂性研究需要积累足够的生物学实验数据，从而增加了对于 数学模型和计算机模拟处理信息的需求。 今后ＨＢＶ－ＨＣＣ发生及发展的信号转导通路机制依然是 研究热点，更多的信号分子和关键通路的激活酶会被探讨和研 究。研究过程中不仅要侧重于慢性乙型肝炎发展为ＨＣＣ的分 子水平与癌细胞生长、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移等重要病 理过程的关系，更要侧重于所研究分子与肝癌的病理类型、恶 性程度、分期、分级等临床病理过程的关系，这样更有助于我们 将研究结果与临床相结合，为肝癌的预防和治疗策略提供新思 路及新视角。 参 考 文 献 ¨ ” １ Ｈｕｉ ＫＭ．Ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ— ｂａｓｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉ０ｎｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２００９，２８６：９６—１０２． ２ Ｌｅｅ ＳＡ，Ｋｉｍ Ｋ，Ｋｉｍ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｃｏｄｏｎ １８２ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｇｅｎｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｃ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１２，５６：６３—６９． ３ Ｍｕｎ ＨＳ，Ｉ ｅｅ ＳＡ，Ｋｉｍ Ｈ．ｅｔ ａ１．ＮｏｖｅＩ Ｆ１４１Ｌ Ｐｒｅ＿Ｓ２ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｖｉｒｏ１．２０ １ １，８５： １２３—１３２． ４ Ｋａｏ ＪＨ，Ｌｉｕ ＣＪ，Ｊｏｗ ＧＭ，ｅｔ ａ１．Ｆｉｎｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｒｅ—Ｓ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｏｃｅ】１ｕ】ａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２０１２，３２：１３７３—１３８１． ５ Ｋｉｍ ＤＷ，Ｌｅｅ ＳＡ，Ｈｗａｎｇ ＥＳ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ Ｐｒｅｃｏｒｅ／ Ｃｏｒｅ Ｒｅｇｉｏｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｃ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｈｅｐａｔ０ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７：ｅ４７３７２． ６ Ｌｉ Ｓ，Ｑｉａｎ Ｊ，Ｙａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．ＧＷＡＳ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｎｏｖｅｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｌｏｃｉ ｏｎ ６ｐ２１．３２ Ａｎｄ ２１ｑ２１．３ ｆｏｒ ＨｅｐａｔｏｃｅＩ１ｕ１ａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｒｒｉｅｒｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ，？２０１２，８： ｅｌ００２７９１． ７ Ｗｕ Ｘ，Ｗｕ Ｊ。Ｘｉｎ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ａ３９ＵＴＲ ＳＮＰ ｉｎ ＣＯＬ１８Ａ１ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ＨＢＶ ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ：ｔｈｒｅｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．ＰＩ ｏＳ Ｏｎｅ。２０１２． ７：３３８５． ８ Ｗｕ Ｘｌ，Ｘｉｎ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ＡＴＦ６ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ＡＴＦ６ ｌｅｖｅｌ ｗｈｉｃｈ ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ＳＮＰ ｍａｙ ｂｅ ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ．Ｉｎｔｅ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，２１：１—２５． ９ Ｓｏｐｉｐｏｎｇ Ｗ，Ｔａｎｇｋｉｊｖａｎｉｃｈ Ｐ，Ｐａｙｕｎｇｐｏｒｎ Ｓ。ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＫＩＦ１Ｂ （ｒｓｌ７４０１９６６）Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ｎｏｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＨＢＶ—ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌ１ｕ１ａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｔｈａｉ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｐ，２０１３，１４：２８６５—２８６９． Ｚｈｏｎｇ Ｒ，Ｔｉａｎ Ｙ，Ｉ ｉｕ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＨＢＶ—Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｇｅｎｅ ＫＩＦ１ Ｂｌｓ Ｎｏｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７：ｅ２８８３９． Ｓｈａｎ ＩＡ，Ｙａｈ Ｄｅｎｇ，Ｚｈｉ—Ｐｉｎｇ Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１６ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ａ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂ．Ｖ． ２０１１，１１：２０８３—２０８８． Ｐｅｎｇ Ｑ，Ｑｉｎ Ｘ，Ｈ ｅ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ２ ７ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ一２７ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｉｓｋ ｉｎ ａ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂ．Ｖ．２０１３，１６：１—４． Ｑｉ Ｌｉｎｇ，Ｌｅｉ Ｇｅｎｇ，Ｚｈｉｋｕｎ Ｌｉｕ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔｓ ｏｆ ＴＣＦ７Ｉ ２ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｇｅｎｏｕｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅＩＩｕＩａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｇｅｎｅ，２０１３，５２２： ２１４—２１８． Ｄｅ—Ｋｅ Ｊｉａｎｇ，Ｂｏ Ｐｅｎｇ，Ｈａｏ Ｃａｉ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ＳＴＡＴ４ａｎｄ ＨＬＡ—ＤＱ ｇｅｎｅｓ ｃｏｎｆｅｒ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｅｐａｔｉ” 他 ｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ— ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎａｔ Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２０１３，４５：７２—７５． Ｗｕ Ｘ，Ｘｉｎ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ＶＥＧＦＡ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３３： １０８５—１０９３． ＩＡ Ｚ，Ｉ ｉｎ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＴＩＭ３ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｒａｉｔｓ．Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，２０１２，８０：１５１一Ｉ５７． Ｒａｎ Ｓ，Ｌｕ Ｊ，Ｄｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ＩＬ２８Ｂ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ—ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１２，６１：１４３３—１４３９． Ｊｕｎｇ ＳＷ，Ｐａｒｋ ＮＨ，Ｓｈｉｎ ＪＷ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｅｌｏｍｅｒｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｗｐａｔｉｔｉ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，１９１２— １９２０． Ｚｈａｏ Ｊ，Ｗｕ Ｇ，Ｂｕ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｓｉｌｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｋｙｒｉｎ－ｒｅｐｅａｔ— ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ， ＳＨ３一ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ， ａｎｄ Ｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｅｈ—ｒｅｇｉｏｎ— ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＡＳＰＰ１）ａｎｄ ＡＳＰＰ２ ｇｅｎｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｏｃｅ１ｌｕ１ａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５１：１４２ １５３． Ｈｓｕ ＮＹ，Ｈｏ ＨＣ，Ｃｈｏｗ ＫＣ，Ｌｉｎ ＴＹ，Ｓｈｉｈ ＣＳ，Ｗａｎｇ ＬＳ，ｅｔ ａ１． ０ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉ０ｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｏｌ ｄｅｈｙｄｒ０ｇｅｎａｓｅ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１，６１：２７２７— ２７３１． Ｌｉ Ｋ，Ｄｉｎｇ Ｓ，Ｃｈｅｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｕｐ— Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＡＫＲ１Ｃ１ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｎｕｃｌｅ－ａｒ Ｆａｃｔｏｒ—Ｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ．Ｈｅｐａｔ Ｍｏｎ，２０１３，１３：ｅ８７９２． Ｘｉａ Ｌ，Ｈｕａｎｇ Ｗ，Ｔｉａｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ＦｏｘＭ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ Ｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１２，５７：６００—６１２． ・ ７２ ・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｊａｎｕａｒｙ．２０ｌ５，Ｖｏ１．２Ｏ，Ｎｏ．１ ２３ Ｈｕａｎｇ ＪＦ，Ｇｕｏ ＹＪ，Ｚｈａｏ ＣＸ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ （ＨＢｘ）一Ｒｅｌａｔ ｅｄ Ｌｏｎｇ Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ（１ｎｅＲＮＡ）Ｄｏｗｎ－－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｍｉｔｏｇｅｎ Ａ，ｃｆｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＭＥＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｃｏｔ，ｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｕｐ— Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅＭＥＫ／Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌ—＿ Ｒ￣ｇＭａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｐａｔｈｗ＊ｙ ｉｎ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｉｌｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００９，３２９：１０６３—１０７０． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ＨＢｘ（Ｄｒｅｈ）ｔｎｈｉｂｉ￣Ｈｅｐａｔ０ｃｅ１１ｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｆｉｌａｍｅｎｔ ＰｒｏｔｅｉｎＶｉｍｅｎｔｉｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５７：１８８２—１８９２． ２９ Ｔｒｅｈａｎｐａｔｉ Ｎ，Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖ Ｓ，Ｓｈｉｖａｋｕｍａｒ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｔｃｈ ａｎｄ ２￣ＧＦ－ｂ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｆｅｒｅｎｔ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ｄｉ￣ａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ Ｔ，ａｎｓｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１，２Ｏ１２，３：ｅ２３． ２４ Ｚｈｕ Ｙ，Ｊｉｎ Ｙ，Ｃａｉ Ｘ，Ｂａｉ Ｘ。ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｉｓ Ｂ Ｖｉｔｒｕｓ Ｃｏｒｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｖａｒｉ￣ｔｉｏｎｓ Ｄｉｆｅｒｎ Ｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｄｉａｃｅｎｔ Ｎｏｎｔｕｍｏｒ Ｔｉｓｓｕｅｓ ｆ１（ｍ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．．Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１２，５５： ２９—３５． ３０ Ｗａｎｇ Ｉ ，Ｚｈａｏ Ｃ，Ｐｅｎｇ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＣＤ２８， ＣＴＩ Ａ４，ＰＤ１ ａｎｄ Ｔｉｍ３ ａｓ ｎ０ｖｅ¨ｎｄｉｃａｔ０ｒｓ ｏｆ Ｔｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ２５ Ａｌｅ￣ａｒｄｅｒ ＣＧ，Ｊｔｉｒｇｅｎｓ ＭＣ，Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ＤＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｏｒｉｇｉｎｓ ０｛ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ．ａｌｌｏｓｔｅｒｙ ａｎｄ ｃａｐｓｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２０ｌ１３，１１ ０：２７８２－－２７９１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ｛ｅｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１４，２：２７０－一２７４． ３１ Ｓａｊａｄｉ ＳＭ，Ｍ ｉｒｚａｅｉ Ｖ，Ｈ ａｓｓａｎｓｈａｈｉ Ｇ。ｅｔ ａ１．Ｄｅｅｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．一ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｉｍｂ Ｍｅｄ， ２０１３，１３７：１６７４－１６７９． ２６ Ｌｉｕ Ｈ，Ｘｕ Ｊ，Ｚｈｏｕ Ｉ ，Ｙｕｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｉｓｔ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｌａｒｇｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｐｒｏｍｏｔｓ ＩＡｖｅｒ ｅＣａｒｃｉｎ０ｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｅｔｉｖａｔｉｒ ｇ ｔｈｅ Ｓｒｃ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２（）１１，７１：７５４７ ７５５７． ３２ Ｍｏｒａｄｚａｄｅｈ Ｍ，Ｔａｙｅｂｉ Ｓ，Ｐｏｕｓｔｃｈｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．３７ ｈｅ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ２ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｃｏｒｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ．．Ａｄｖ ２７ Ｐａｒｋ ＹＨ，Ｓｈｉｎ ＨＪ，Ｋｉｍ ＳＵ，ｅｔ ａ１．ｉＮＯＳ ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｇｘ－４ｎｄｕｃｅｄ ｅｐａｍｃｅｌｈｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖｉａ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＪＮＫ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈ Ｒｅｓ Ｃｏ，２０１３，４３５：２４４２４９． Ｖｉｒｏｌ，２０１３：７８０３１９． （收稿日期：２（１１４ １（）一２９） ２８ Ｙｉｐ—Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＭＴ，Ｋｌｅｉｎ ＰＪ，Ｗｅｎｔｚ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ （本文编辑：赖荣陶） 骨桥蛋白用于肝细胞癌诊断及预后的研究进展 黄碧燕 朱鹏 骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）是一种具有多种生物活性的 ｉｎｔｅｒｇｒｉｗｂｉｎｄｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ Ｎ—ｌｉｎｋｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＩＢＬＩＮＧ）的成 分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，由Ｏｌｄｂｅｒｇ等最早从骨组织中分 离并命名［１］。深入的研究发现，ＯＰＮ在包括肝细胞癌 （ｈｅｐａｔ０ｃｅｌｌｕ１ａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）、胃癌、直肠癌、卵巢癌等多种 恶性肿瘤中都过度表达，其参与了肿瘤的转移与复发，临床上 可作为肿瘤诊断及预后的重要参考指标 ］。ＨＣＣ是临床上的 员，是具有多种生物活性功能的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白。 ＯＰＮ的相对分子量为４４ｋＤａ，含有约３００个氨基酸残基，其调 控基因定位于染色体４ｑ１３，包括６个内含子及７个外显子。 ＯＰＮ在各种组织中均有表达，正常情况下ＯＰＮ主要在骨组织 及上皮细胞表面表达，其他如Ｔｈｌ细胞、单核细胞、肝细胞、星 状细胞等也可表达［ 。ＯＰＮ具有钙结合域、凝血酶裂解位点、 整合素、基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰ）作 用位点及精氨酸一谷氨酸一天冬氨酸（Ａｒｇ－‘Ｇｌｙ－Ａｓｐ，ＲＧＤ）结合 常见恶性肿瘤，一旦发现多为中晚期，其总体病死率在各类恶 性肿瘤中占第３位，在世界范围内造成了严重的卫生及经济负 担 Ｊ。虽然目前以外科手术为主的ＨＣＣ综合治疗方法不断改 进，但是其总体预后仍较差。ＨＣＣ预后极差的主要原因是早 期诊断困难，肝内外转移概率极高，侵袭及复发能力较强，即使 外科上完全切除的ＨＣＣ，其复发率仍高达６Ｏ％～７Ｏ Ｅ４］。有 文献报道，ＨＣＣ患者预后的显著改善主要得益于早期正确的 诊断及治疗 ］。ＨＣＣ的早期及时诊断对于患者的及时治疗干 序列等多个结合区。ＯＰＮ的生物学功能包括介导细胞黏附、 调节骨组织形成与重建、调节免疫应答（包括增强Ｔｈｌ表达、 趋化巨噬细胞诱导炎症反应等）、促进血管新生及抑制细胞凋 亡等 。ＯＰＮ的表达受激素、细胞因子、生长因子等多因素调 控。但是对ＯＰＮ的调节在不同的组织细胞中机制不尽相同。 糖皮质激素、１，２５一二羟基维生素Ｅ３及甲状旁腺激素等可促进 ＯＰＮ基因在骨组织中表达，与骨质的形成相关 ］。结构中的 预及远期生存率有着重要的价值。近年来，ＯＰＮ用于ＨＣＣ诊 断及预后的研究有了长足的进展，为临床提供了重要的参考。 一、骨桥蛋白的生物特性 ＲＧＤ序列与蛋白的黏附功能密切相关，ＲＧＤ序列主要是与整 合素受体结合发挥作用，其序列的缺失或变异都可导致ＯＰＮ ＯＰＮ属于小整合素结合配体Ｎ端连接糖蛋白家族（ｓｍａｌｌ 作者单位：５１ｏ３１８广东广州第４２１医院营养科（黄碧燕）；５１６１３３广东惠州７５２１１医院内科（朱鹏） 通信作者：朱鹏，Ｅｍａｉｌ：ｔｏｕｇａｏｚｈｕ００１＠１６３．ｅｃ１２１
