福美加福善美临床专家用药指导意见

来源：划驼旅游

福善美®、福美加®临床用药专家指导意见

1 福善美®临床用药常见问题 .................................................................................................4 1.1 福善美®的适应症 .........................................................................................................4 1.1.1 福善美®在中国的适应症是什么？ ............................................................................... 4 1.1.2 FDA批准的福善美®的适应症有哪些？ ...................................................................... 4 1.2 福善美®的药理作用及生物利用度 ................................................................................4 1.2.1 福善美®的药理作用是什么？ ..................................................................................... 4 1.2.2 福善美®的生物利用度在男性和女性中有无区别？ .................................................. 4 1.3 福善美®的疗效 .............................................................................................................4 1.3.1 福善美®治疗绝经后骨质疏松症临床疗效如何？有哪些临床研究证据？ ............... 4 1.3.2 福善美®治疗男性骨质疏松症的疗效如何？ .............................................................. 5 1.3.3 福善美®治疗男性骨质疏松症，其疗效是否受性腺功能的影响？ ......................... 5 1.4 福善美®的安全性 .........................................................................................................5 1.4.1 福善美®的总体安全性如何？ ....................................................................................... 5 1.4.2 福善美®的消化道安全性如何？ .................................................................................. 6 1.4.3 福善美®与下颌骨坏死和非典型性骨折的相关性？ .................................................. 6 1.4.4 福善美®的心脏安全性如何？是否与房颤有关？ ...................................................... 6 1.4.5 福善美®的肾脏安全性如何？在肾功能不全患者中如何应用？ .............................. 6 1.4.6 福善美®是否会影响骨折愈合？对于骨折后的应用以及预防再次骨折的疗效如何？ ......................................................................................................................................... 7 1.4.7 福善美®的推荐剂量是多少？如何正确服用福善美®？ ............................................. 7 1.4.8 福善美®的禁忌症是什么？ .......................................................................................... 7 1.4.9 福善美®的使用注意事项有哪些？ .............................................................................. 7 1.4.10 福善美®的疗程是多久？ ............................................................................................ 8 1.4.11 福善美®治疗骨质疏松是否需要联用其他药物？ .................................................... 8 2 福美加®临床用药常见问题 ............................................................................................... 11 2.1 福美加®简介 ............................................................................................................... 11

2.1.1什么是福美加®？ ......................................................................................................... 11 2.2 骨质疏松患者补充维生素D的意义和方法................................................................ 11 2.2.1 为什么要研发福美加®？在福善美®中加入维生素D3有哪些必要性？ .................. 11 2.2.2 维生素D的水平对阿仑膦酸钠的疗效发挥有影响吗？ .......................................... 11 2.2.3 评价人体维生素D水平的指标是什么？合理的维生素D水平是多少？............. 12 2.2.4 对骨质疏松患者维生素D的推荐摄入量是多少？ ................................................. 12 2.2.5 一次性补充2800IU的维生素D3其安全性如何？维生素D的安全剂量是多少？ .................................................................................................................. 错误!未定义书签。 2.2.6补充维生素D3为何可以每周一次补充？其代谢过程如何？ ................................. 12 2.2.7 现在上市的福美加®含有维生素D32800IU，相当于每天400IU, 是否需要合用其它维生素D补充剂或维生素D类似物？ .............................................................................. 13 2.3 福美加®的适应症 ....................................................................................................... 13 2.3.1 福美加®的适应症是什么？ ........................................................................................ 13 2.4 福美加®的生物利用度 ................................................................................................ 13 2.4.1 福美加®这一复方制剂是否会影响阿仑膦酸钠或维生素D的生物利用度? .......... 13 2.5 福美加®的疗效 ........................................................................................................... 13 2.5.1 福美加®治疗骨质疏松相比常规治疗有何优势？如福美加®与福善美®联合维生素D一起服用，有什么区别？ ................................................................................................... 13 2.6 福美加®的安全性 ....................................................................................................... 13 2.6.1 福美加®的禁忌症有哪些？ ........................................................................................ 13 2.6.2 福美加®的使用注意事项有哪些？ ............................................................................ 14 2.6.3 福美加®的疗程是多久？ ............................................................................................ 14 2.7 福美加®的药物经济学 ................................................................................................ 14 2.7.1 福美加®治疗骨质疏松的成本效益如何？ ................................................................. 14 附录一福善美®和福美加®重要临床研究及Meta分析 ........................................................ 17 表1 福善美®重要临床研究及Meta分析 ......................................................................... 17 表2 福美加®重要临床研究 .............................................................................................. 20 附录二福善美®和福美加®的药物特点和研究综述 .............................................................. 22 1福善美®的药物特点和研究 ........................................................................................... 22 1.1 福善美®概述 ............................................................................................................... 22 1.2治疗绝经后妇女骨质疏松症 ...................................................................................... 23

1.2.1对骨折发生率的影响 .................................................................................................. 23 1.2.2对骨密度的影响 .......................................................................................................... 24 1.2.3骨转换调节的影响 ...................................................................................................... 24 1.2.4对骨质量和骨结构的影响 .......................................................................................... 24 1.3 治疗男性骨质疏松症 ................................................................................................. 25 1.4安全性 ....................................................................................................................... 25 1.4.1胃肠道安全性 .............................................................................................................. 26 1.4.2骨骼安全性 .................................................................................................................. 26 1.4.3 心脏安全性 ................................................................................................................. 27 1.4.4 肾脏安全性 .................................................................................................................. 27 2 福美加®的药物特点和研究 ........................................................................................... 30 2.1福美加®概述 ............................................................................................................... 30 2.2 福美加®复方制剂中阿仑膦酸钠和维生素D3的生物利用度研究 ................................ 30 2.3 临床疗效研究 ............................................................................................................ 31 2.3.1提高骨密度 .................................................................................................................. 31 2.3.2 提高维生素D 水平 ...................................................................................................... 31 2.4 双膦酸盐作用与维生素D 的关系 .............................................................................. 32 2.5 安全性和耐受 ............................................................................................................ 32 2.6 福美加®药物经济学 .................................................................................................... 33

1 福善美®临床用药常见问题

1.1 福善美®的适应症

1.1.1 福善美®在中国的适应症是什么？

福善美®在中国的适应症包括1：

 治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折

（椎体压缩性骨折）。

 治疗男性骨质疏松症以增加骨量。 1.1.2 FDA批准的福善美®的适应症有哪些？

美国FDA已批准福善美®的适应症包括2：  预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症  治疗男性骨质疏松症

 预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松症  治疗变形性骨炎（Paget's病）

1.2 福善美®的药理作用及生物利用度

1.2.1 福善美®的药理作用是什么？

在组织水平，阿仑膦酸钠吸收后与骨组织的矿化成分羟磷灰石结晶有很强的亲和力，与之牢固地相结合1, 3。

在细胞水平，阿仑膦酸钠在骨吸收时被破骨细胞摄取，从而抑制破骨细胞的活性，并导致破骨细胞凋亡。阿仑膦酸钠能抑制与降低骨的异常转换过程（例如，骨重建单位的数量），而且使这些重建部位的骨吸收与骨丢失减缓和降低，延长有效矿化时间，从而使骨密度值逐渐增加3,4。

在分子水平，含氮原子的双膦酸盐作用于甲羟戊酸代谢途径，抑制法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）为主的多种酶的合成，结果导致对破骨细胞有重要功能的类异戊二烯物质的形成减少，继而引起破骨细胞代谢功能受阻，活性下降及细胞凋亡4。 1.2.2 福善美®的生物利用度在男性和女性中有无区别？

以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前2小时女性口服阿仑膦酸钠5-70mg，其平均生物利用度为0.%，男性口服10mg为0.6%，两者相似1。

1.3 福善美®的疗效

1.3.1 福善美®治疗绝经后骨质疏松症临床疗效如何？有哪些临床研究证据？

福善美®可以增加骨密度（BMD）5，改善骨质量6，调节骨转换7，降低髋部骨折、椎体骨折及其他部位骨质疏松性骨折的风险8。长达10年的治疗可观察到这些作用仍然

持续7

，9-12

。

已有多项大型临床研究证明福善美®的疗效，这些研究包括阿仑膦酸钠国际性研究

（FOSIT）5、骨折干预研究（FIT）8、FIT的延长研究（FLEX）9-11和十年研究7，其中后两项研究均延续长达10年。

• 阿仑膦酸钠最短连续治疗3个月即可使腰椎、股骨颈、股骨粗隆和髋部骨密度（BMD）显著增加5，长达10年的治疗仍可使该作用持续7,10。

• 阿仑膦酸钠可显著降低血清和尿中的骨转换标记物，长达10年的治疗仍可使该作用得到维持7。

• 骨组织活检显示，阿仑膦酸钠治疗后骨矿化及骨结构均正常，骨转换降低，骨强度增加，治疗中形成的骨具有正常的骨质量12-14。

• 阿仑膦酸钠治疗12个月临床椎体骨折风险下降59%（p<0.001），治疗18个月髋部骨折风险下降63%（p=0.014），治疗24个月非椎体骨折风险下降26%（p=0.011）8。对于高风险人群，长达10年的治疗仍可进一步降低临床椎体骨折和非椎体骨折的风险10,11

。

1.3.2 福善美®治疗男性骨质疏松症的疗效如何？

对男性骨质疏松患者的临床研究证明，福善美®同样可以有效增加骨密度、抑制骨转

，

换、从而降低骨折风险1516。

• 一项为期2年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，241例男性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠（10mg/日）治疗。与安慰剂相比，阿仑膦酸钠10mg/日能使腰椎、股骨颈、股骨转子、髋部和总体的骨密度显著增加5.3%、2.6%、3.1%、2.6%和1.6%（p<0.001）。此外，阿仑膦酸钠组新发椎体骨折的发生率明显低于安慰剂组

(p=0.02)。

• 另一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，167例男性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠（70mg/周）治疗。与安慰剂相比，阿仑膦酸钠70mg/周能使腰椎、股骨颈、股骨转子、髋部和总体的骨密度显著增加2.8%、1.9%、2.0%、1.9%（p<0.01）和1.2%（p<0.05）16。

1.3.3 福善美®治疗男性骨质疏松症，其疗效是否受性腺功能的影响？

福善美®治疗男性骨质疏松症疗效不受性腺功能影响。

对男性骨质疏松患者的临床研究显示睾酮水平低下患者和睾酮水平正常患者腰椎骨密度增加具有一致性15，16。

1.4 福善美®的安全性

1.4.1 福善美®的总体安全性如何？

福善美®一般耐受性良好。在一些长达5年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不

需要停止治疗1。

大型临床研究如FOSIT研究、FIT和FLEX研究及十年研究等均显示阿仑膦酸钠治疗组与安慰剂组或中止治疗组（服用阿仑膦酸钠5年后中止）不良事件总体发生率相似5，7，10，17,18

。 1.4.2 福善美®的消化道安全性如何？

按照正确的方法服药，福善美®具有良好的胃肠道安全性。

两项为期三年的大型、安慰剂对照、双盲研究中，研究者报告的在≥1%的接受本品10mg每天的病人中，所发生的可能、很可能或一定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良事件包括：腹痛（本品6.6%，安慰剂4.8%）、消化不良（3.6%,3.5%）、食管溃疡（1.5%,0.0%）、吞咽困难（1.0%,0.0%）和腹胀（1.0%,0.8%）1。

针对上消化道不良事件的研究分析了FIT研究中6,459名患者的上消化道不良事件的数据和450例服用每周一次70mg本品的患者数据，结果显示：阿仑膦酸钠上消化道不良反应发生率或因上消化道不良反应停药率与安慰剂相似17，18。

1.4.3 福善美®与下颌骨坏死和非典型性骨折的相关性？

福善美®与下颌骨坏死和非典型性骨折的相关性仍未确立。

国外曾有双膦酸盐相关的下颌骨坏死的报道，但发生率很低1，-21-23。报道的口服双膦酸盐相关的下颌骨坏死发生率仅为1/10万至1/1万21，且其中大多数发生在静脉输注双膦酸盐的癌症患者1,-21-23。

在接受双膦酸盐长期治疗的（通常超过三年）少数患者中，曾经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量骨折（也称为非典型骨折, atypical fracture）。这种报告的数量极少，并且也发生于未接受双膦酸盐治疗的患者中。对美国1996-2006年期间≥50岁人群的骨骼骨折的流行病学显示，自双膦酸盐90年代中期上市以来，髋部骨折的总体发生率显著减少，而股骨转子下、股骨干和股骨下端骨折发生率并没有显著增加24。对双膦酸盐大型临床研究（FIT、FLEX和HORIZON）的分析显示，即使应用阿仑膦酸钠长达10年，股骨转子下和股骨干骨折的发生率仍然很低，研究结果没有显示应用双膦酸盐导致非典型性骨折的风险增加25。IOF工作组对1994-2010年间长期应用双膦酸盐治疗的患者和同期未应用双膦酸盐的患者所发生的转子下、股骨干和股骨远端骨折病例做了比较，也不能证明此类型骨折与双膦酸盐相关26。 1.4.4 福善美®的心脏安全性如何？是否与房颤有关？

有研究报道曾提出双膦酸盐与心房颤动风险是否有相关性的问题，为此FDA汇总安慰剂对照性临床试验资料评估双膦酸盐类药物潜在的房颤风险，认为双膦酸盐（阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）与房颤没有明显的相关性27。 1.4.5 福善美®的肾脏安全性如何？在肾功能不全患者中如何应用？

福善美®具有较好的肾脏安全性。老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者（肌酐清除率35−60ml/min）不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不

全患者（肌酐清除率<35ml/min），不推荐使用本品1。

在老年人群（181人，平均年龄79.2岁）中使用口服双膦酸盐的研究，观察了阿仑膦酸钠对肾功能的影响28，研究中%的患者使用了阿仑膦酸钠，治疗后，患者平均肌酐清除率和尿素氮均无明显变化。

1.4.6 福善美®是否会影响骨折愈合？对于骨折后的应用以及预防再次骨折的疗效如何？

目前无临床研究证实福善美®会影响骨折愈合。

动物研究显示，在骨折愈合前、骨折愈合期还是两个时间同时给予阿仑膦酸钠，均不会抑制骨质形成或骨质矿化，阿仑膦酸钠对骨痂重塑的作用可能在愈合中形成较大的骨痂，但不会影响骨痂强度（极限负荷）29,30。

在骨折发生后2-4周时使用阿仑膦酸钠，并评估其疗效的两项研究中均显示阿仑膦酸钠用于新近发生骨折的患者可显著防止骨丢失，且使用阿仑膦酸钠没有引发与骨愈合有关的不良事件31,32。

为期3年的FIT研究观察了阿仑膦酸钠对基线时有椎体骨折的患者的疗效，结果显示阿仑膦酸钠可显著降低X线显示的新发椎体骨折、临床椎体骨折以及髋部骨折的风险18。

1.4.7 福善美®的推荐剂量是多少？如何正确服用福善美®？

推荐剂量是70mg，每周一次1。

福善美®必须在每周固定的一天，晨起空腹时口服。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水（175-250 ml）送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧，以免药物反流而增加发生食道不良反应的危险；同时在服此药后至少30分钟之内，不能进食和服用其他药物，以免降低其吸收率1。

1.4.8 福善美®的禁忌症是什么？

福善美®的禁忌症包括1：

 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能  不能站立或坐直至少30分钟者  低钙血症

 对本产品任何成份过敏者。 1.4.9 福善美®的使用注意事项有哪些？

服用福善美®应注意上消化道不良反应，应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征。按照正确的服用方法可以减少及避免上消化道不良反应的发生，患有活动性上消化道疾病者应慎用。

应注意颌骨坏死、骨关节和肌肉疼痛以及非典型骨折的前驱症状和危险因素。对于需要接受侵入性牙外科手术（如拔牙、植牙）的患者，医生应基于个体的利益/风险评估，考虑双膦酸盐的治疗方案。少数服用双膦酸盐的病人会发生骨、关节和/或肌肉疼痛，这些症状罕见严重和/或致残，且多数病人停药后症状缓解。此外，应该对怀

疑有应力性骨折的患者进行评估，包括对已知原因和危险因素评估（如维生素D缺乏、吸收障碍、糖皮质激素使用、既往应力性骨折、下肢关节炎或骨折、过度活动或活动量增加、糖尿病、长期酗酒），并需要接受适当的矫正治疗。在未评估确定之前，基于个体获益/风险评估，应慎重考虑是否中断双膦酸盐治疗1。

在开始本品治疗前，必须纠正低钙血症。此外，肌酐清除率<35mL/min的患者不推荐使用1。

1.4.10 福善美®的疗程是多久？

骨质疏松症为需要长期治疗的疾病33，也可在服用3-5年后对患者再次进行骨折风险评估后进一步决定治疗剂量和疗程34。依据临床研究资料，阿仑膦酸钠提高骨密度和抗骨折的效果可以持续10年7,10,11。在实际应用中，一般建议根据患者的骨折风险采取个体化治疗，定期通过监测骨密度和骨转换标记物观察治疗反应和效果。 1.4.11 福善美®治疗骨质疏松是否需要联用其他药物？

服用福善美®的患者，应摄入足量维生素D及钙剂，如果存在维生素D与钙剂摄入不足，应考虑额外补充维生素D和钙剂1。

参考文献：

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2 福美加®临床用药常见问题

2.1 福美加®简介

2.1.1什么是福美加®？

福美加®为阿仑膦酸钠和维生素D3的复方制剂。福美加®与福善美®中每片所含的阿仑膦酸钠剂量相同，具体见下表商品名福善美® 福美加®(2800IU) 福美加®(5600IU)

成分及规格（每片含量）阿仑膦酸钠70mg 阿仑膦酸钠70mg+维生素D32800IU 阿仑膦酸钠70mg+维生素D35600IU 2.2 骨质疏松患者补充维生素D的意义和方法

2.2.1 为什么要研发福美加®？在福善美®中加入维生素D3有哪些必要性？

加用维生素D3制成阿仑膦酸钠维D3片（福美加®）的必要性体现于以下几点： 1.维生素D不足或缺乏非常普遍，且是成人骨折的高风险因素。目前全球约有10亿人患有维生素D不足或缺乏，超过50%的绝经后妇女为维生素D不足状态，40%以上的欧美社区老人维生素D缺乏1, 2。2012年美国骨科医师学会（AAOS）学术年会上，Cirst公布了其对成年骨创伤患者25(OH)D水平的回顾性研究，结果显示存在维生素D缺乏和不足的病例占总数的77.4%，其中缺乏者为39%3。

2. 维生素D是骨质疏松症治疗的基本补充剂。维生素D有利于促进钙的吸收、对骨骼健康、保持肌力、改善身体稳定性、降低骨折风险有益。维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松4。

3.维生素D充足可使双膦酸盐获得更佳疗效。多项研究提示，良好的血清25(OH)D水平可以使阿仑膦酸钠获得更理想的疗效5-9。

4.复方制剂有利于提高患者的依从性，有研究显示每天补充维生素D的依从性较差，福美加®中含有较高剂量的维生素D3，每周一次服用可简化治疗方案，有效提高维生素D补充的依从性10。

2.2.2 维生素D的水平对阿仑膦酸钠的疗效发挥有影响吗？

多项研究证实充足的维生素D水平可使双膦酸盐获得更佳疗效。

一项研究通过分析甲状旁腺激素（PTH）水平间接评估了维生素D状况与双膦酸盐改善骨密度的关系，结果显示，采用双膦酸盐治疗的患者中，PTH≤ 41ng/L的患者（维生素D充足组）髋部骨密度显著高于PTH>41ng/L的患者5。

两项研究直接评估了血清25(OH)D与抗骨吸收治疗（包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和雷洛昔芬）的关系，结果均显示，维生素D充足患者抗骨吸收治疗效果更理想6,7。在美国2011年内分泌学年会（ENDO）和美国骨矿物质研究学会（ASBMR）年会上两项研究显示为使双膦酸盐获得最佳疗效，血清25(OH)D水平应达到33 ng/ml8,9。 2.2.3 评价人体维生素D水平的指标是什么？合理的维生素D水平是多少？

采用血清25(OH)D浓度作为人体维生素D的营养状况11，因其浓度相对不受其他因素影响，半衰期长，与临床疾病表现有较好的相关性，而且测量方法也较为成熟。目前维生素D水平不足和缺乏的临界值因检测方法不同尚不统一12,13。国外研究显示，为达到钙吸收和PTH抑制的合适水平，循环血25(OH)D浓度应该达到75 nmol/L（30 ng/mL）。老年人达到降低跌倒风险的血清25(OH)D浓度应不低于60 nmol/L（24 ng/mL），为降低骨折风险，血清25(OH)D浓度至少需75 nmol/L（30 ng/mL）1,13。 2.2.4 对骨质疏松患者维生素D的推荐摄入量是多少？

国际骨质疏松基金会（IOF）建议，对于常规接受日照的老年人，日需补充维生素D 800-1000IU（20μg -25μg）；对于肥胖、骨质疏松症患者、日照较少以及吸收障碍者，日需补充维生素D 应加大剂量，可加至2000IU/日（50μg/日）13。

欧洲骨质疏松和骨关节炎临床与经济学会（ESCEO）推荐骨质疏松患者至少摄入800IU/日的维生素D14。美国骨质疏松基金会（NOF）对于≥50岁的绝经后女性和男性，建议每日维生素D摄入量为800-1000IU15。

根据中国2011年原发性骨质疏松症诊治指南，建议成年人维生素D日摄入量为200IU（5μg），老年人缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐维生素D日摄入量为400-800IU（10-20μg）。用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800-1200IU，还可与其他药物联合使用4。

2.2.5补充维生素D3为何可以每周一次补充？其代谢过程如何？

补充的维生素D3经肝脏羟化成为25(OH)D3，半衰期较长，且可以存储。相同总剂量的维生素D3通过每周一次或每日一次服用可以达到相似的效果16,17，故临床上可每周一次补充，应用方便。此外，每周补充2800IU-5600IU维生素D3 也是较为安全的剂量(见2.2.6)。

维生素D3被吸收后，其作为乳糜颗粒的一部分进入血液。少部分以维生素D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，大部分维生素D3在肝脏羟化，成为主要贮存形式--25(OH)D3，其半衰期可达2-3周，故补充维生素D3可以提高血中25(OH)D3水平。根据人体需要，25(OH)D3进一步转运到肾脏进行羟化，转化成1,25(OH)2D3，与维生素D受体结合发挥作用1。

2.2.6 每周一次补充2800IU的维生素D3其安全性如何？维生素D的安全剂量是多少？

每周一次补充2800 IU相当于每日补充400IU维生素D3，是较安全的剂量。

较早的指南将维生素D摄入的上限(Upper Level Intake)设定为每日2000IU18,19，近年来不少指南更新时提高了维生素D的摄入上限16。研究显示每日一次使用10000IU维生素D3 5个月没有引起毒性反应20，故2011年美国内分泌学会指南提出的可接受的维

生素D摄入量的上限是每日10000IU21。

2.2.7 现在上市的福美加®含有维生素D32800IU，服用时是否需要合用其它维生素D补充剂或维生素D类似物？

福美加®每周一片能提供相当于每天400 IU的维生素D3。加上日晒和食物源性的维生素D3，能基本满足指南建议的老年人400-800IU/天的维生素D3摄入量。

接受福美加®2800IU的患者额外增加每周2800IU维生素D3的摄入(即福美加5600IU)几乎没有发生维生素D过量的安全性问题，其耐受性与福善美和福美加2800IU类似22

。考虑到人群间差异大，医生可根据患者的具体情况(如测定25(OH)D及血钙、尿钙水平)判断是否联用其他维生素D补充剂或维生素D类似物。

2.3 福美加®的适应症

2.3.1 福美加®的适应症是什么？

福美加®与福善美®适应症相同23：

 治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折

（椎体压缩性骨折）。

 治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

2.4 福美加®的生物利用度

2.4.1 福美加®这一复方制剂是否会影响阿仑膦酸钠或维生素D的生物利用度?

口服福美加®与单独服用相同剂量的阿仑膦酸钠和维生素D具有生物等效性，不会影响各组分的生物利用度24,25。

2.5 福美加®的疗效

2.5.1 福美加®治疗骨质疏松相比常规治疗有何优势？如福美加®与福善美®联合维生素D一起服用，有什么区别？

福美加可提高维生素D服用的依从性，较常规治疗更有益于提高患者维生素D水平和骨密度。一项关于福美加®（阿仑膦酸钠70mg/ 维生素D35600IU）常规治疗（包括双膦酸盐、锶盐、维生素D类似物、雷洛昔芬或者单独补充钙剂或维生素D）直接比较的随机、开放标签的国际多中心（24个国家的77个中心）研究－FOCUS D研究证实：福美加改善25(OH)D水平和腰椎、全髋骨密度的效果优于常规治疗26。

2.6 福美加®的安全性

2.6.1 福美加®的禁忌症有哪些？

福美加®禁忌症包括17：

 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能  不能站立或坐直至少30分钟者

 低钙血症（见[注意事项] 矿物质代谢）  对本产品任何成份过敏者。 2.6.2 福美加®的使用注意事项有哪些？

阿仑膦酸钠成分

请参考14.9对福善美注意事项的描述。维生素D3成分

福美加中所提供的维生素D补充剂量，一般无需监测安全性问题。定期检测尿钙和血钙，或有条件时检测25(OH)D水平都是补充维生素D时监测安全性的主要手段。但应注意：若患者有1,25(OH)2D3过度生成相关的疾病(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病，结节病等)，补充较低剂量维生素D3也可能会加重高钙血症和/或高钙尿症23。 2.6.3 福美加®的疗程是多久？

参考1.4.10 对福善美®疗程的描述。

2.7 福美加®的药物经济学

2.7.1 福美加®治疗骨质疏松的成本效益如何？

福美加®添加了维生素D3，治疗骨质疏松疗效更显著，但价格仅与福善美®相当，是治疗骨质疏松更具成本效益的药物。

参考文献

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22. Binkley N, Ringe JD, Reed JI, et al. Alendronate/vitamin D3 70 mg/2800 IU with and

without additional 2800 IU vitamin D3 for osteoporosis: results from the 24-week extension of a 15-week randomized, controlled trial. Bone. 2009;44(4):639-47 23.福美加®说明书.

24. Denker AE, Lazarus N, Porras A, et al. Bioavailability of alendronate and vitamin D(3) in an alendronate/vitamin D(3) combination tablet. J Clin Pharmacol. 2011;51(10):1439-1448. 25.Robert P Heaney. Alendronate plus cholecalciferol for the treatment of osteoporosis. Women’s Health. 2006, 2(1): 23-27.

26. Ralston SH, Binkley N, Boonen S,et al.Randomized trial of alendronate plus vitamin D3 versus standard care in osteoporotic postmenopausal women with vitamin D insufficiency. Calcif Tissue Int. 2011;88(6):485-494.

附录一福善美®和福美加®重要临床研究及Meta分析

表1 福善美®重要临床研究及Meta分析

试验研究人群研究方法骨密度的变化（与安慰剂相比）椎体非椎体（髋部） 3年后 ↑6.2% （椎体骨折患者） 3年后全髋↑4.7% 股骨颈↑4.1% （椎体骨折患者）骨折风险下降（与安慰剂相比）椎体非椎体（髋部）治疗12个月↓59% （椎体骨折或T<-2.5患者联合) 临床椎体骨折↓55% 18个月髋部↓63%； 24个月非椎体↓27% （椎体骨折或T<-2.5患者联合）股骨颈T<-2.5患者，非椎体骨折↓50% 6-10年与最初3年相似对骨转换标志物作用（与安慰剂相比） - - 安全性 FIT1,2 59名已有椎体骨折或无椎体骨折骨质疏松但（T<-1.6）的患者 1,099 名参与 FIT研究接受阿仑膦酸钠治疗 5年的患者 994例绝经后骨质疏松妇女随机、双盲、多中心研究：接受阿仑膦酸钠5mg/日治疗2年后改为10mg/日治疗1-2年，或安慰剂治疗 FLEX3-5 10年研究6 FOSIT7 EFFECT8 1908名绝经后低骨量女性（T<-2），来自34 个国家（包括中国）153 个医疗中心 487名绝经后低骨量（T<-2）女性随机、双盲、多中心研究：接受安慰剂或阿仑膦酸钠（5或10 mg/日）治疗5年随机、双盲、多中心研究：接受阿仑膦酸钠（5, 10或20mg/日）或安慰剂治疗随机、双盲、多中心研究：接受安慰剂或阿仑膦酸钠10 mg/日治疗12个月从FLEX基线 ↑3.7% 累计↑13.7% （与基线相比）从FLEX基线全髋↑2.4% 股骨颈↑1.9% 累计大转子↑10.3% 股骨颈↑5.4% （与基线相比）全髋↑3.0% 股骨颈↑2.4% sCTX↓56%, NTX↓60%, BSAP↓28% BSAP,NTX降低总体不良事件与安慰剂组相似 - 总体不良事件与停药组相似 ↑4.9% －非椎体↓47% BSAP↓53% NTX/Cr↓41% 各种不良事件包括上消化道不良事件与安慰剂相似 FOCAS9 299 名至少绝经5 年的妇女（T<-2）随机、双盲、多中心研究：接受雷洛昔芬60mg/日+阿仑膦酸钠安慰剂或阿仑膦酸钠70mg/周+雷洛昔芬安慰剂治疗12个月随机、盲法、多中心：接受阿仑膦酸钠10mg/日、阿仑膦酸钠安慰剂或开放标的降钙素200IU/日治疗12个月阿仑膦酸钠和雷洛昔芬： ↑4.8% vs↑2.2% 阿仑膦酸钠®和雷洛昔芬： ↑2.3% vs↑0.8% - - 阿仑膦酸钠组骨转换指标下降幅度大于雷洛昔芬组阿仑膦酸钠和降钙素： ↑5.16% vs ↑1.18% 阿仑膦酸钠和降钙素：大转子↑4.73% vs ↑0.47%; 股骨颈↑2.78% vs ↑0.58% - - 阿仑膦酸钠组骨转换指标下降幅度大于降钙素组总体耐受性相似，但雷洛昔芬组血管收缩症状明显总体耐受性相似 17

FACT10 1053名绝经后低骨量女性(T<-2)， - 福善美®的meta分析11 抗骨吸收的meta分析12 福善美®预防髋部骨折的meta分析13 - - 福善美®绝经后妇女骨折预防Cochrane综述14 - 随机、双盲、多中心研究：接受阿仑膦酸钠70mg/周或利塞膦酸钠35mg/周美国骨质疏松方法学研究组和骨质疏松咨询报告组对11 篇采用随机安慰剂对照试验研究阿仑膦酸钠治疗绝经后女性骨质疏松的试验数据进行meta 分析美国骨质疏松方法学研究组和骨质疏松咨询报告组对各种抗骨质疏松药物 meta 分析对6篇采用随机、双盲、安慰剂对照、为期1-4.5年的试验研究阿仑膦酸钠治疗绝经后低骨量或已有椎体骨折的女性预防髋部骨折的数据进行meta分析检索CENTRAL, MEDLINE和EMBASE中1966-2007年的有关阿仑膦酸钠治疗绝经后妇女至少1年预防骨折的随机对照试验，最终纳入11项试验，含12068名女性阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠： ↑3.7% vs ↑2.6% 与安慰剂相比，BMD↑7.48%(2-3年) 阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠：大转子↑3.4% vs ↑2.1% 股骨颈↑1.6% vs↑0.9% 与安慰剂相比，髋部↑ 5.60%；前臂 ↑2.08%；全身 ↑2.73% - - ↓48% 髋部↓37%；非椎体↓49% 阿仑膦酸钠组骨转换指标下降幅度大于利塞膦酸钠组 - 不良事件包括上消化道不良事件发生率相似耐受性好阿仑膦酸钠和HRT的作用最强阿仑膦酸钠对总BMD 的作用较强，对其他部位的作用与其他药相似 - 阿仑膦酸钠的作用最强↓48% - 阿仑膦酸钠的作用最强↓49% - - - 研究一致显示福善美®降低髋部骨折风险的作用：总体↓45% 骨质疏松者↓55% 非椎体：↓16% 髋部：↓40% - - - - ↓45% - 不良事件与安慰剂组无显著性差异注： FIT＝Fracture Intervention Trial，骨折干预研究；FLEX＝Fracture Intervention Trial Long-term Extension，骨折干预研究的延长试验； FOSIT= Fosamax International Trial，福善美®国际研究；EFFECT＝Efficacy of Fosamax versus Evista Comparision Trial，福善美®与雷洛昔芬的疗效比较研究；FOCAS＝FOSAMAX vs CAlcitonin Study，福善美®与降钙素比较研究；FACT＝FOSAMAX Actonel Comparison Trial，

福善美®与利塞磷酸钠的比较研究。DPYD＝deoxypyridinoline，脱氧吡啶啉；NTX＝N-telopeptides of type I collagen，I 型胶原N 端肽；BGP ＝Osteocalcin，骨钙素；BSAP＝bone specific alkaline phosphatase，骨特异碱性磷酸酶；TALP＝total alkaline phosphatase，血清总碱性

磷酸酶；HRT＝Hormone Replacement Therapy，激素替代治疗;CTX=Serum C-terminal telopeptide of type I collagen , Ⅰ型胶原交联羧基末端肽.

参考文献

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表2 福美加®重要临床研究

试验福美加®各组份的生物利用度研究1 研究人群 18岁-85岁健康成人研究方法随机、两部分、两期交叉研究：第1部分，受试者随机接受1片福美加®（2800及5600）或阿仑膦酸钠70mg，第2部分，随机接受1片福美加®或维生素D3 开放标、随机、多中心、对照研究：患者随机接受福美加® 5600或常规治疗,包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠或者唑来膦酸）、锶盐、维生素D类似物、雷洛昔芬或者单独补充钙剂或维生素D 随机、双盲、多中心、对照研究：患者随机接受福美加® 2800或阿仑膦酸钠70mg治疗15周随机、双盲、多中心、对照研究：两治疗组的患者随机接受福美加® 2800或福美加®5600治疗24周随机、双盲、多中心、对照研究：患者随机接受福美加® 2800或安慰剂治疗5周药代动力学/维生素D或钙等相关指标阿仑膦酸钠/维生素D3 vs 阿仑膦酸钠：基于阿仑膦酸钠总尿排泄的几何平均比值（1.03和1.01）确定两者中阿仑膦酸钠具有生物等效性阿仑膦酸钠/维生素D3 vs 维生素D3：药代动力学参数相似，具有生物等效性福美加®vs常规治疗，显著提高患者血清维生素D水平。 25(OH)D＜20ng/ml的患者比例治疗6个月：8.6% vs 31.0% 治疗12个月：11.3% vs 36.9% 患者25(OH)D水平治疗12个月：↑12.7ng/ml vs ↑8.4 ng/ml 福美加®降低维生素D不足（25(OH)D<15ng/mL）风险%，降低维生素D缺乏（25(OH)D< 9 ng/mL）风险91% 福美加®5600vs福美加®2800：均显著提高患者血清维生素D水平。 ↑6.1ng/ml vs ↑4.0ng/ml 福美加®显著增加钙吸收率达0.07,对照组↓0.016。福美加®增加25(OH)D、1,25(OH)D水平骨密度的变化椎体非椎体（髋部）骨转换标志安全性无严重不良事件报告 FOCUS-D 2 515名≥65岁的绝经后女性； BMD T值≤–2.5或T值≤ –1.5伴脆性骨折史；下肢功能减低；血清25(OH)D降低福美加®组腰椎骨密度升高更显著福美加®组髋部骨密度升高更显著福美加®组NTX，BSAP下降更显著两组耐受性和特异不良反应发生率相似 15周研究3 708例男性和绝经后骨质疏松症患者，25(OH)D≥ 9 ng/mL 完成15周研究的患者 - 两组NTX，BSAP下降相似 24周延长研究4 两组BALP和尿NTX/Cr均持续降低钙吸收5 56名绝经后低骨量女性，25(OH)D≤25ng/mL CTX,NTX ↓ 两组不良反应发生率相似，福美加®组高尿钙发生率与对照相同组两组临床不良事件和药物相关不良事件相似，无高钙血症发生不良事件与安慰剂组相似注：NTX＝N-telopeptides of type I collagen，I 型胶原N 端肽；BSAP＝bone specific alkaline phosphatase，骨特异碱性磷酸酶；NTX/Cr =N-telopeptides of type I collagen Crea,I 型胶原N 端肽/肌酐;

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附录二福善美®和福美加®的药物特点和研究综述

1福善美®的药物特点和研究

1.1 福善美®概述

福善美®是一种含氮原子的双膦酸盐，其化学成分是（4-氨基-1-羟基亚丁基）双膦酸单钠盐三水合物，通用名为阿仑膦酸钠，1995年被美国FDA批准用于骨质疏松症的治疗1。双膦酸盐为焦磷酸盐代谢类似物，通过与骨骼羟磷灰石结合而起作用，主要抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收2。已有多项研究证实阿仑膦酸钠可降低椎体、非椎体和髋部骨折风险，增加腰椎、髋部及全身其他部位的骨密度，降低骨转换，最长临床研究资料长达10年3-7。福善美®的特点

适应症  治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。  治疗男性骨质疏松症以增加骨量。临床疗效治疗绝经后骨质疏松显著降低骨折风险：阿仑膦酸钠治疗12个月临床椎体骨折风险下降59%，治疗18 个月髋部骨折风险下降63%，治疗24个月非椎体骨折风险下降26%3。对于高风险人群，长达10年的治疗仍可进一步降低临床椎体骨折和非椎体骨折的风险6,7。有效提高骨密度：阿仑膦酸钠最短连续治疗3个月即可使腰椎、股骨颈、股骨粗隆和髋部骨密度（BMD）显著增加4，长达10年的治疗仍可使该作用持续5。有效调节骨转换：阿仑膦酸钠可显著降低血清和尿中的骨转换标记物，长达10年的治疗仍可使该作用得到维持5。有效改善骨质量：骨组织活检显示，阿仑膦酸钠改善骨小梁微结构，骨矿化及骨结构均正常，骨转换降低，骨强度增加，长达10年的治疗仍可继续维持正常的骨质量8-13。治疗男性骨质疏松症显著增加BMD值、抑制骨转换、降低骨折风险。安全性总体耐受性和安全性良好，对消化道、骨骼、心脏和肾脏无显著不良影响。 22

1.2治疗绝经后妇女骨质疏松症

1.2.1对骨折发生率的影响

骨折干预研究（FIT）包括两项（3年期研究和4年期研究）在绝经后女性中进行的随机、双盲、多中心研究，给予阿仑膦酸钠10mg/日（前2年为5mg/日）或安慰剂治疗，目的是评价阿仑膦酸钠对低骨量或有椎体骨折的绝经后妇女降低骨折发生的疗效3,14,15。在3年期研究中，纳入2027名基线时≥1处椎体骨折的患者（阿仑膦酸钠组n=1022；安慰剂组n=1005），随访3年。结果显示：与安慰剂比较，阿仑膦酸钠降低X线片显示的椎体骨折的风险47%（P<0.001）、降低髋部骨折风险51%（P<0.001）14。

在4年期研究中，纳入4432名基线为低骨量，但无椎体骨折的女性（阿仑膦酸钠组n=2214；安慰剂组n=2218），平均随访4.2年。结果显示：与安慰剂比较，阿仑膦酸钠能使股骨颈T值<-2.5的女性临床骨折风险降低36%（RH=0.，95%CI，0.50-0.82）、髋部骨折风险降低56%（RH=0.44，95%CI，0.18-0.97）, 可使T值<-1.6的女性X线片显示的椎体骨折风险降低44%（RH=0.56，95%CI，0.39-0.80）15。

合并分析3年期患者和4年期股骨颈T值<-2.5的患者数据显示，与安慰剂相比，阿仑膦酸钠治疗12个月临床椎体骨折风险下降59%（P<0.001），治疗18个月髋部骨折风险下降63%（P=0.014），治疗24个月非椎体骨折风险下降26%（P=0.011）3。

FLEX研究将完成FIT试验的患者纳入，共纳入采用FIT试验方案治疗后约5年的患者1099例，患者在随后的5年中随机接受安慰剂、阿仑膦酸钠10 mg/日以及阿仑膦酸钠5mg/日治疗，结果显示，阿仑膦酸钠继续治疗5年可使临床椎体骨折风险降低55%

（RR=0.45，95%CI，0.24-0.85）6；对于股骨颈T<-2.5 的患者（n=184），继续治疗5年非椎体骨折风险降低50%（RR=0.50，95%CI，0.26-0.96）7。

十年研究是两个研究设计完全一致的、安慰剂对照、双盲、多中心的研究 (美国和多国研究)，纳入994例根据腰椎骨密度诊断为骨质疏松的绝经后妇女。试验最初3年，采用三种剂量的阿仑膦酸钠（5mg/日或10mg/日治疗3年或20mg/日治疗2年随后转为5mg/日治疗1年）和安慰剂治疗。第一期延长研究（第4-5年）中所有参与者沿用或改用阿仑膦酸钠治疗。第二期延长研究（第6-7年）中，最初使用阿仑膦酸钠20mg/日组改用安慰剂。第三期延长研究（第8-10年）维持第二期延长研究的治疗方案5。

对于十年研究中初始3年的资料分析显示，与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠组新发一次或多次椎骨骨折的比例显著下降，具有统计学显著性（阿仑膦酸钠组和安慰剂组发生率分别为3.2%和6.2%；相对危险度下降48%，p=0.03）。新发椎体骨折总数量也有所下降（分别为每100例患者4.2和11.3例）。阿仑膦酸钠10 mg/日治疗患者在第6-10年中非椎体骨折的发生率与阿仑膦酸钠合并组在试验最初3年中的发生率相似5。

FOSIT研究是一项关于阿仑膦酸钠的随机、双盲、对照的研究，在34个国家（包括中国）、153个中心1908例绝经妇女进行，为期1年。入选病例为骨量低下的妇女（腰椎T

值<-2）。该研究主要观察阿仑膦酸钠（n=950）与安慰剂（n=958）对腰椎骨密度的影响。研究结果中还观察到了阿仑膦酸钠对骨折的效果，治疗1年后阿仑膦酸钠组非椎体骨折累积发生率为2.4%，对照组为4.4%，风险降低47%（95%CI 10%-70%；p=0.021）4。 1.2.2对骨密度的影响

FOSIT研究观察了阿仑膦酸钠治疗一年对腰椎和髋部骨密度的作用，结果显示，与安慰剂相比，阿仑膦酸钠组治疗3个月起腰椎、股骨颈、股骨粗隆和髋部骨密度即有显著增加（P<0.001），治疗12个月时腰椎骨密度增加4.9%，股骨颈骨密度增加2.4%，股骨转子和全髋骨密度分别增加3.6%和3.0%4。

十年研究结果显示，服用阿仑膦酸钠10mg/日10年，腰椎、股骨转子、股骨颈、髋部和全身骨密度分别累积增加13.7%、10.3%、5.4%、6.7%和2.9%（与基线比较，

P<0.001）。服用阿仑膦酸钠5年后中止治疗（中止治疗组），药物作用逐渐减弱，但患者在第10年测量时，腰椎、股骨头、全髋和全身骨密度仍然高于基线水平5。

FLEX研究结果也显示，继续阿仑膦酸钠治疗可以维持髋部骨密度（与安慰剂组差异为2.0%，P<0.001），并提高椎体骨密度（与安慰剂组差异为2.5%，P<0.001）16。

1.2.3骨转换调节的影响

十年研究显示，在初始3年治疗中，阿仑膦酸钠使骨转换标记物降到稳定的低水平，10年治疗期间，这种作用得到维持。在10mg/日组，尿I型胶原蛋白N-端肽的平均水平从基线时的66.6nmol（骨质胶原蛋白当量）/mmol（肌酐）下降到第10年末的22.0 nmol/mmol，较基线下降了67%；血清骨特异性碱性磷酸酶的平均值在基线时为

17.8ng/ml，第10年末为9.1 ng/ml，较基线下降了49%。虽然中止阿仑膦酸钠治疗后，骨标记物水平在1年内增加27%，但仍处于基线以下5。

FOSIT研究证明，阿仑膦酸钠治疗1年后骨转换指标（血清骨特异性碱性磷酸酶和尿I型胶原蛋白N-端肽）明显降低 (与安慰剂相比，P<0.001）4。

1.2.4对骨质量和骨结构的影响

对阿仑膦酸钠5~20mg/日治疗2~3年的231~447例绝经后妇女进行骨组织活检的多项临床研究显示，阿仑膦酸钠治疗后新生骨显示正常的骨组织板层结构，治疗后类骨质（新的或尚未矿化的有机骨基质）的体积不变或减少，可显著减少骨转换而不影响骨矿化沉积率8-11。

Recker R等采用三维显微CT和二维形态计量学方法比较了阿仑膦酸钠与安慰剂治疗2-3年对绝经后女性骨小梁微结构的影响，共搜集到88例符合两种方法评估的髂骨活检样本（安慰剂59例，阿仑膦酸钠5mg/日 15例，阿仑膦酸钠10mg/日 14例），二维形态计量学显示：与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠组的骨体积分数（17.2% vs 13.4%， p = 0.0043）和骨小梁厚度（127 μm vs 109 μm ,p = 0.0090）均显著增加，而骨小梁间隙显著小于安慰剂组（729 μm vs 862 μm ，p = 0.005）。三维显微CT显示相似的结果：阿仑膦酸钠组骨体

积分数和骨小梁数目均显著高于安慰剂组（分别为19.4 % vs 16.2 6.3% (p = 0.0412) 及 1.46/mm vs 1.31/ mm (p = 0.0346)）12。

Roschger P等对FLEX研究中采用髂骨活检的30例患者采用定量背散射电子成像

（qBEI）和扫描小角度X射线散射（sSAXS）评估了骨矿化密度分布（BMDD）和矿物颗粒厚度参数T，且将BMDD参数与健康人群（n=52）进行了比较。结果显示，5年阿仑膦酸钠+5年安慰剂组与10年阿仑膦酸钠组BMDD参数无显著差异，而且FLEX研究人群与健康人群BMDD参数亦无显著差异。在所研究的病例中没有观察到异常高矿化或矿物颗粒厚度的变化。考虑到阿仑膦酸钠对骨矿化没有明显的不良作用，该研究结果支持了阿仑膦酸钠作为抗骨吸收治疗应持续5年，甚至可以长达10年 13。

1.3 治疗男性骨质疏松症

在一项为期2年的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，241例男性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠（10mg/日）治疗后，与安慰剂相比，阿仑膦酸钠10mg/日能使腰椎、股骨颈、股骨转子、髋部和全身的骨密度显著增加5.3%、2.6%、3.1%、2.6%和1.6%

（P<0.001）。此外，阿仑膦酸钠组新发椎体骨折的发生率明显低于安慰剂组(P=0.02) 17。在一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，167例男性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠（70mg/周）治疗后，与安慰剂相比，阿仑膦酸钠10mg/日能使腰椎、股骨颈、股骨转子、髋部和全身的骨密度显著增加2.8%、1.9%、2.0%、1.9%（P<0.01）和1.2%（P<0.05）。阿仑膦酸钠组骨转换标记物较安慰剂组具有显著下降，阿仑膦酸钠治疗3个月尿I型胶原蛋白N-端肽下降42%并持续12个月，而安慰剂组变化很小，骨特异性碱性磷酸酶在第3个月和6个月分别下降24%和33%并持续12个月18。

上述两项研究中，还验证了阿仑膦酸钠增加男性骨密度不受年龄（≥65岁vs <65

岁）、性腺功能（基线睾酮<9ng/dL vs ≥9 ng/dL）、基线骨密度（BMD）（股骨颈和腰椎T值≤-2.5 vs >-2.5）的影响。

1.4安全性

阿仑膦酸钠的总体安全性和耐受性与安慰剂相似。FOSIT研究显示阿仑膦酸钠组和安慰剂组不良事件总发生率（67.1% vs 69.7%）、药物相关不良事件发生率（19.1% vs

18.0%）、严重不良事件发生率（6.5% vs 6.3%）均无明显差异4。FLEX研究结果显示因不良反应中断治疗的比例在阿仑膦酸钠组与安慰剂组相似（10.4% vs 11.4%，p=0.621）16。十年研究显示，在第8-10年期间，维持阿仑膦酸钠治疗组（10mg/日和5mg/日）和中止治疗组（阿仑膦酸钠服用5年后中止）的安全情况相似，没有1例死亡由阿仑膦酸钠引起5。

尽管如此，双膦酸盐药物的胃肠道、骨骼、心脏和肾脏安全性仍是临床较为关注的问题，以下对与阿仑膦酸钠安全性相关的研究证据进行回顾。

1.4.1胃肠道安全性

胃肠道不适（腹痛、恶性、消化不良和反酸）是临床研究中最常见的治疗相关不良事件（发生率≥1%），通常与不遵循正确服药方法有关。临床研究中的资料显示服用阿仑膦酸钠的上消化道不良反应与安慰剂相似。

一项为期12周的多中心、双盲、安慰剂对照研究比较了阿仑膦酸钠70mg/周与安慰剂的耐受性，纳入了450名骨质疏松症患者（34名男性，平均年龄为66.6岁；416名女性，平均年龄为66.8岁）。随机接受阿仑膦酸钠70mg，每周一次或安慰剂。50%的参与者为初次使用双膦酸盐药物治疗。结果显示，在阿仑膦酸钠与安慰剂组，因上消化道事件停药率（3% vs 1%）、药物相关上消化道不良事件发生率（7% vs 8%）和上消化道不良事件发生率（11.2% vs 13.3%）均无显著差异19。

Bauer等分析了FIT研究中6,459名患者的上消化道不良事件的数据。据报道，两组中基线时NSAID、阿司匹林和胃保护药（组胺H2抑制剂，质子泵抑制剂和硫糖铝）的使用情况类似。研究期间，阿仑膦酸钠和安慰剂组使用NSAID或阿司匹林的比例（分别为88.4%和87.5%），胃保护药的比例（两组均为22.4%）接近。在平均为期3.8年的随访期间，阿仑膦酸钠与安慰剂组报告的上消化道不良事件总体发生率（47.5% vs 46.2%）类似、两组中最常见的上消化道不良事件为消化不良（18.2% vs 19.1%）。阿仑膦酸钠和安慰剂组中胃十二指肠出血的发生率（1.6% vs 1.9%）类似；食管不良事件的总体发生率（10.0% vs 9.4%）也类似。阿仑膦酸钠组较安慰剂组的食管炎发生率（0.7% vs 0.4%）增高无统计意义。作者总结认为，与安慰剂比较后显示，即使在高危亚组（75岁或以上，既往有上消化道疾病，或使用NSAID）中，阿仑膦酸钠与任何观察到的上消化道不良事件升高均不相关20。

1.4.2骨骼安全性

曾有使用双膦酸盐的患者中发生下颌骨坏死的报道，但发生率很低，且多数见于接受静脉双膦酸盐治疗的癌症患者21-23。据报道口服双膦酸盐相关的下颌骨坏死发生率仅在1/10万至1/1万22。存在严重牙科健康问题如严重牙周病或多次牙科手术者罹患风险增加。恶性肿瘤患者应用大剂量静脉双膦酸盐，发生率可达1-10/10022。低剂量的口服双膦酸盐治疗骨质疏松患者与下颌骨坏死风险的相关性极低23。

在接受双膦酸盐长期治疗的少数患者中，曾经报告了非典型性骨折（通常包括股骨转子下及股骨干骨折）。据此，已有大量研究探讨了其相关性。

 对美国1996-2006年期间≥50岁人群的骨骼骨折的流行病学显示，自双膦酸盐90

年代中期上市以来，髋部骨折的总体发生率显著减少，而股骨转子下、股骨干和股骨下端骨折发生率并没有显著增加24。  对大型临床研究FIT、FLEX和HORIZON的后续分析显示，双膦酸盐股骨转子下和股

骨干骨折的发生率很低，即使在应用双膦酸盐长达10年的妇女中也是这样。在双膦酸盐的应用过程中，非典型性骨折的风险没有明显增加25。

 美国骨矿物质研究学会（ASBMR）的报告指出，基于发表的和未发表的数据及双膦

酸盐的广泛使用，与双膦酸盐治疗骨质疏松相关的非典型股骨骨折的发生率极低，考虑到双膦酸盐治疗所获得的预防椎体、髋部及其他类型的骨折的益处，其益处远大于风险。双膦酸盐及非典型骨折的因果关系仍未确立26。

1.4.3 心脏安全性

发表在2007年5月3日的《新英格兰医学杂志》上的文章显示，在两项不同的研究中严重房颤事件的发生率在服用双膦酸盐类药物患者中有所增加27,28。由此2007年10月，美国FDA通过回顾多个随机对照的研究调查房颤与双膦酸盐的相关性，包括使用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸共19687例患者和18358例使用安慰剂的人群。分析以上人群后FDA在2008年公布结果。认为双膦酸盐的使用和房颤的发生无明显相关性。即使增加双膦酸盐的剂量和延长使用时间，与房颤无相关性29。John回顾了1991年～2009年Pubmed所有关于双膦酸盐与心血管事件的文献，结果显示，除了唑来膦酸研究中，严重房颤事件发生率高于对照组外，其他使用双膦酸盐的患者总体房颤的发生率与正常人无差别30。

1.4.4 肾脏安全性

临床前研究显示，阿仑膦酸钠对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠则需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。考虑到未在骨中沉积的药物被由尿液排出，肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸钠将减少21。

大型临床研究，如FIT和FOSIT研究均有纳入轻到中度肾功能不全的患者，并未观察到这些病人中出现肾损害的不良事件。此外，有在老年人群（181人，平均年龄79.2岁）中使用口服双膦酸盐治疗，观察药物对肾功能的影响的研究31，研究中%的患者使用了阿仑膦酸钠，治疗后，平均肌酐清除率和尿素氮均无明显变化。

因此对于轻到中度肾功能不全(肌酐清除率为35－60mL/min)患者无需进行剂量调整。由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，不推荐将阿仑膦酸钠用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率<35mL/min)21。

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2 福美加®的药物特点和研究

2.1福美加®概述

福美加®为阿仑膦酸钠和维生素D3的复方制剂。每片含阿仑膦酸钠70mg（以阿仑膦酸计）+维生素D3 2800IU。在国外上市的福美加®剂型还有每片含阿仑膦酸钠70mg+维生素D3 5600IU。福美加®的特点

适应症  治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。  治疗男性骨质疏松症以增加骨量1。生物利用度不影响各组分的生物利用度：阿仑膦酸钠/维生素D3复方制剂与阿仑膦酸钠70mg单药制剂或和相应剂量维生素D3单药制剂均具有相似的生物利用度2。临床疗效显著提高骨密度：阿仑膦酸钠/维生素D3复方制剂较常规治疗显著增加全髋骨密度和腰椎骨密度，表明其在治疗骨质疏松方面较常规治疗具有更好的疗效3。有效提高维生素D水平：阿仑膦酸钠/维生素D3较常规治疗可显著提高血清25(OH)D水平，而维生素D 水平充足可使双膦酸盐治疗获得更佳疗效3。安全性阿仑膦酸钠/维生素D3具有良好的耐受性和安全性，不良反应发生率与常规治疗相似3。药物经济学福美加®添加维生素D3，但价格与福善美®相当，更具经济效益。 2.2 福美加®复方制剂中阿仑膦酸钠和维生素D3的生物利用度研究

一项开放标记、随机、多中心、交叉研究分析了福美加®与相应单药制剂在健康成年志愿者中的生物等效性。该项研究分为两个部分、两期进行。一期针对福美加®2800（阿仑膦酸钠70mg+维生素D32800IU），二期针对福美加®5600（阿仑膦酸钠70mg+维生素D35600IU）。第一部分是分析福美加®中的阿仑膦酸钠成分，以阿仑膦酸钠不同时间尿排泄量为指标，评价两组结果的几何平均值的比值，结果显示无论一期或二期，阿仑膦酸钠/维生素D3复合制剂中的阿仑膦酸钠与阿仑膦酸钠单药具有生物等效性，几何平均值的比值分别为1.03和1.01。第二部分为分析福美加®中的维生素D3成分，以血浆维生素D3药

物-时间曲线下面积、峰浓度以及达峰时间为指标，评价两组结果的几何平均值的比值，结果显示，复方制剂中的维生素D3与维生素D3单药药代动力学参数相似，二者具有生物等效性2。

因此，目前的药代动力学研究显示，阿仑膦酸钠与维生素D3制成复合剂型福美加®后未影响各组分的生物利用度。

2.3 临床疗效研究

目前已有数项大型的研究分析福美加®的临床疗效，显示其可以提高骨密度，改善维生素D 水平。

2.3.1提高骨密度

FOCUS-D研究旨在比较福美加®对绝经后维生素D不足妇女的影响。FOCUS-D研究是一项多中心、国际性（24个国家的77个中心）的随机对照试验，受试组接受阿仑膦酸钠70mg+维生素D3 5600IU，每周1次。对照组接受常规治疗，包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠或者唑来膦酸）、锶盐、维生素D类似物、雷洛昔芬或者单独补充钙剂或维生素D3。

FOCUS-D的研究结果显示：在12个月时，阿仑膦酸钠/维生素D3组和常规治疗组全髋骨密度和腰椎骨密度均明显升高，阿仑膦酸钠/维生素D3组升高更为明显（两组相比有统计学差异，腰椎：p = 0.047；全髋p= 0.035）。此外，与常规治疗组比较，阿仑膦酸钠/维生素D3组12个月时骨转换标记物降低更显著（包括尿I型前胶原N-端肽和血清骨特异性碱性磷酸酶，均为P＜0.001）3。

2.3.2 提高维生素D 水平

FOCUS-D研究结果显示，治疗6个月后阿仑膦酸钠/维生素D3组与常规治疗组血清25(OH)D＜20ng/ml的患者比例分别为8.6% 和 31.0%，显示阿仑膦酸钠/维生素D3可显著提高血清25(OH)D水平（P＜0.001）。治疗12个月后也有相似的结果，两组患者比例分别为11.3% 和 36.9%（P＜0.001）。治疗12个月后阿仑膦酸钠/维生素D3组患者血清

25(OH)D升高12.7mg/ml；常规治疗组仅为8.4 mg/ml。提示阿仑膦酸钠/维生素D3治疗较常规治疗在改善维生素D不足方面更为有效。鉴于单用维生素D补充时，患者依从性差，联合治疗对于改善维生素D不足更有意义。研究提示福美加®对目前绝经后妇女骨质疏松症常规治疗方案提供改进3。

一项为期15周的随机对照、多中心（11个国家，55个中心）的研究纳入了男性和绝经后妇女共计708例骨质疏松症患者，分析福美加®2800（阿仑膦酸钠70mg+维生素D32800IU）（n=357）与单用阿仑膦酸钠（福善美®，n=351）对维生素D水平的影响。结果显示，福美加®可降低维生素D不足(25(OH)D<15ng/ml)风险%（p < 0.001），降低维生素D缺乏风险（25（OH）D<9ng/ml）91%（p < 0.001）4。

完成上述15周研究的患者进入24周的延长研究，仍为随机、对照研究，研究采用福美加®2800（阿仑膦酸钠70mg+维生素D32800IU）或福美加®2800+维生素D32800IU（福美加®5600），评价在福美加®2800的基础上增加维生素D补充的安全性和疗效。结果显示两组均能有效改善维生素D缺乏，福美加®2800组血清25(OH)D＜15ng/ml的患者比例为6%，福美加®5600组则为3%；两组之间没有统计学差异（p=0.115）5。

2.4 双膦酸盐作用与维生素D 的关系

双膦酸盐发挥作用与维生素D水平的关系越来越受到重视，目前已有数项研究证实维生素D充足可使双膦酸盐获得更佳疗效。

一项观察性研究通过分析甲状旁腺激素（PTH）水平间接评估了维生素D状况与双膦酸盐改善骨密度的关系。该研究调查了骨代谢诊所的112名英国绝经后妇女（平均年龄68岁，60.7%的患者有脆性骨折史），患者采用双膦酸盐平均治疗3.8年（依替膦酸盐、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠）。结果显示，维生素D水平>70nmol/L的患者血清PTH水平明显较低（平均41ng/L）。PTH≤41ng/L的患者髋部骨密度显著高于PTH>41ng/L的患者（2.5% vs -0.2%，p=0.04） 6。

在一项前瞻性研究分析了抗骨吸收治疗效应与血清25(OH)D水平的关系，该研究中，1515例意大利绝经后女性接受抗骨吸收治疗（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和雷洛昔芬）13个月，结果显示，维生素D充足患者髋部、腰椎以及股骨颈骨密度增加明显，骨折发生率明显低于维生素D不足患者（8.8% vs 12.3%）7。在2011年美国内分泌学年会和美国骨矿研究学会（ASBMR）年会上发表的两项研究显示双膦酸盐获得最佳疗效的血清25(OH)D水平最低为33 ng/ml 8,9。一项针对日本绝经后女性的前瞻性研究显示，血清25(OH)D≥25 ng/ml时可以使接受阿仑膦酸钠5mg/日治疗的患者获得理想疗效10。

接受阿仑膦酸钠治疗同时补充维生素D还可增加钙吸收。一项随机双盲、多中心的安慰剂对照研究分析了阿仑膦酸钠/维生素D3对绝经后骨密度降低女性钙吸收率的影响。结果显示，与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠70mg+维生素D32800IU可明显增加25(OH)D水平，并且增加钙吸收率达0.07（安慰剂组钙吸收降低0.016，p<0.001）。而观察已发表的其他研究，单独补充相似剂量的维生素D时，尽管25(OH)D水平有小幅增加，但并没有明显增加钙吸收率，故研究者认为钙吸收增加的原因可能是阿仑膦酸钠和维生素D3的协同作用11。

2.5 安全性和耐受

目前的大型临床研究显示，福美加®具有良好的耐受性和安全性。

FOCUS-D试验研究结果显示，福美加®组与常规治疗组的耐受性和特异不良反应发生率相似。一次以上不良事件发生率分别为61.8%和.7%；严重的药物相关的不良事件发生率分别为0.8%和0.4%；因药物相关的不良事件而中止治疗比例分别为1.6%和1.2%。特异不良反应包括骨折、牙科问题、上呼吸道疾患等3。

应用福美加®治疗在提高维生素D水平的同时并没有引起高钙血症的增加。15周的随机双盲对照（阿仑膦酸钠70mg+维生素D3 2800IU vs 阿仑膦酸钠70mg）的研究数据显示，阿仑膦酸钠/维生素D3组以及单用阿仑膦酸钠组患者高尿钙的发生率都很低（两组均为3.9%），两组均没有高血钙发生4。

15周研究的24周延长研究分析了福美加®2800与额外加用维生素D3 2800IU（福美加® 5600）对骨质疏松症患者的安全性。福美加®2800是否额外加用维生素D3 2800IU对于高尿钙发生率没有明显影响（两组分别为4% 与 3%），患者自我报告的不良事件发生率分别为51.5%与47.2%，经实验室检查的发生率分别为8.3%与7.7%，两组不良事件发生率相似5。

2.6 福美加®药物经济学

福美加®较福善美®额外添加了治疗骨质疏松的基本补充剂维生素D3，使患者获益更多，但价格仅与福善美®相当，是治疗骨质疏松更具成本效益的药物。已有多项药物经济学的研究评估了福美加®的成本效益。

一项在英国和荷兰的研究显示，福美加®治疗70岁以上骨质疏松妇女及60岁以上具有椎体骨折史的妇女具有较好的成本效益，且较伊班膦酸盐和阿仑膦酸钠+膳食补充维生素D更具成本效益12。

一项在三个欧洲国家的研究显示，对于存在维生素D摄入不足风险的绝经后女性预防骨折，福美加®较伊班膦酸盐、利塞膦酸盐更具成本效益13。

一项在荷兰的研究显示，在无骨折史的绝经后骨质疏松妇女中，对于≥80岁患者福美加®相比于未治疗可获得更多的QALY（质量调整的生命年）并节约成本，对于≥60岁患者福美加®相比于利塞膦酸钠可减少骨折，具有显著的经济上的优势14。参考文献 1. 福美加®说明书

2. Denker AE, Lazarus N, Porras A,et al. Bioavailability of alendronate and vitamin D(3) in an alendronate/vitamin D(3) combination tablet. J Clin Pharmacol. 2011; 51(10): 1439-1448. 3. Ralston SH, Binkley N, Boonen S, et al. Randomized trial of alendronate plus vitamin D3 versus standard care in osteoporotic postmenopausal women with vitamin D insufficiency. Calcif Tissue Int. 2011; 88(6): 485-494.

4. Recker R, Lips P, Felsenberg D, Lippuner K, et al. Alendronate with and without

cholecalciferol for osteoporosis: results of a 15-week randomized controlled trial. Curr Med Res Opin. 2006; 22(9): 1745-1755.

5. Binkley N, Ringe JD, Reed JI, et al.Alendronate/vitamin D3 70 mg/2800 IU with and without additional 2800 IU vitamin D3 for osteoporosis: results from the 24-week extension of a 15-week randomized, controlled trial. Bone. 2009; 44(4): 639-7.

6. Deane A, Constancio L, Fogelman I, etc. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskeletal Disorders. 2007, 8:3. http://www.biomedcentral.com/1471-2474/8/3.

7. Adami S, Giannini S, Bianchi G, et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009; 20(2): 239-244.

8. ASBMR 2011. meeting abstract. [1137] The 25(OH)D Level Associated With A Favorable Bisphosphonate Response Is >33ng/ml.

9. ENDO 2011. meeting abstract. [P1-228] Vitamin D Insufficiency Is Associated with Decreased Bisphosphonate Response.

10. Ishijima M, Sakamoto Y, Yamanaka M, et al. Minimum required vitamin D level for

optimal increase in bone mineral density with alendronate treatment in osteoporotic women. Calcif Tissue Int. 2009; 85(5):398-404.

11. Shapses SA, Kendler DL, Robson R,et al.Effect of alendronate and vitamin D₃ on fractional calcium absorption in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in

postmenopausal osteoporotic women. J Bone Miner Res. 2011; 26(8): 1836-1844.

12. Jeroen P. Jansen, Sabine Gaugris, Gert Bergman, et al. Cost-effectiveness of a fixed dose combination of alendronate and cholecalciferol in the treatment and prevention of

osteoporosis in the United Kingdom and The Netherlands. Curr Med Res 2008; 24(3): 671–684.

13. Sabyasachi Ghosh, Tao Fan, Ankita Modi, et al. Cost-effectiveness of a fixed dose combination of alendronate and cholecalciferol in the treatment of women with

osteoporosis ay risk for vitamin D deficiency. Osteoporosis Int 22(suppl 1): S132-S133, Abstr P129 2011.

14.Bergman G, Fan T, Sen S et al. Cost-Effectiveness Of Once Weekly Alendronate Plus

Vitamin D3 5600 IU Combinaton Therapy In The Prevention Of Fractures In Postmenopausal Women With Osteoporosis But Without Fracture History In The Netherlands.Calcif Tissue Int, 2008, 82(Suppl 1):S224. 专家签字（题词、寄语）

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